Novos agentes tópicos para dermatite atópica

A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória da pele que afeta aproximadamente 16,5 milhões de adultos e 9,6 milhões de crianças nos Estados Unidos (EUA). Sua patogênese é complexa, envolvendo um sistema imunológico desregulado e uma barreira cutânea comprometida, tendo como tratamento principal o uso de corticosteroides tópicos ou alternativas não esteroides, como os inibidores tópicos de calcineurina e inibidores de fosfodiesterase, com a pomada de crisaborole.

Ao longo dos anos, houve esforços bem-sucedidos para compreender melhor a patogênese da doença, resultando em um número crescente de alvos terapêuticos a serem investigados. Por esta razão, Kleinman e colaboradores (2022) selecionaram algumas terapias tópicas em ensaios clínicos nas fases inicial e tardia que visam uma variedade de mecanismos envolvidos na patogênese da DA.

A via de sinalização do transdutor de sinal Janus quinase e ativador da transcrição (JAK-STAT) desempenha um papel influente na patogênese da DA. Diversas citocinas importantes, como interleucina (IL) 4, IL-5, IL-13, IL-31, IL-22 e linfopoietina estromal tímica (TSLP) ativam a via JAK-STAT para recrutar células imunológicas, queratinócitos e neurônios sensoriais periféricos envolvidos na propagação de inflamação e coceira.

> Creme tópico de ruxolitinibe

O creme tópico de ruxolitinibe (inibidor de JAK1 e JAK2), uma nova terapia promissora para DA, foi aprovado pelo FDA nos EUA em setembro de 2021 para o tratamento de curto prazo da doença leve a moderada em pacientes não imunocomprometidos com 12 anos ou mais. Os estudos clínicos incluíram 1.249 pacientes com DA leve a moderada, divididos em grupos que receberam 0,75% ou 1,5% de ruxolitinibe ou placebo por 8 semanas. Ambos os estudos demonstraram resultados positivos, com mais pacientes alcançando uma melhoria significativa na DA e na coceira em comparação com o placebo. O creme também foi bem tolerado, com o evento adverso mais comum sendo nasofaringite. As subanálises mostraram uma rápida redução na coceira com o uso de ruxolitinibe em comparação com o placebo, e sua eficácia e segurança foram confirmadas na população adolescente.

> Pomada tópica de delgocitinibe

A pomada de delgocitinibe (pan inibidor de JAK – JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) está disponível no mercado japonês desde 2020 para o tratamento da DA em crianças e adultos. Um estudo inicial de fase III incluiu pacientes com a doença moderada a grave, que receberam delgocitinibe 0,5% ou veículo por 4 semanas. Os resultados mostraram uma melhoria significativa na dermatite, com 26,4% dos pacientes do grupo delgocitinibe atingindo mEASI-75 em comparação com 5,8% no grupo veículo. O estudo pediátrico de fase III também foi bem-sucedido, com resultados semelhantes aos da população adulta, e não surgiram preocupações adicionais de segurança.

Uma outra via inflamatória da dermatite atópica que está sendo alvo de novas terapias tópicas é a fosfodiesterase-4 (PDE4). É uma enzima intracelular presente principalmente em células imunológicas, epiteliais e cerebrais, que regula a inflamação e a integridade epitelial ao degradar o monofosfato de adenosina cíclico. A sua inibição modula as citocinas inflamatórias e tem sido utilizada em várias condições, incluindo doenças respiratórias, psoríase, artrite psoriática e DA.

> Creme tópico de roflumilaste

Um estudo de fase II, com creme de roflumilaste, abrangeu um pequeno número de pacientes com DA e mostrou resultados encorajadores, embora não tenha alcançado significância estatística no objetivo primário. No entanto, outros objetivos, como a melhoria no Índice de Área e Gravidade do Eczema (EASI) e na Avaliação Global do Investigador - Dermatite Atópica (vIGA-AD), alcançaram significância estatística. O creme foi bem tolerado, com baixa taxa de reações no local de aplicação. Com base nesses resultados, o creme está sendo investigado em ensaios de fase III em pacientes com DA leve a moderada.

> Pomada tópica de difamilaste

A pomada de difamilaste completou os ensaios de fase III no Japão em populações adulta e pediátrica, recebendo aprovação para pacientes com 2 anos ou mais. No estudo com adultos, a difamilaste a 1% mostrou significativa melhora na DA em comparação com o veículo, com taxas de sucesso superiores na pontuação EASI. No estudo pediátrico, tanto a difamilaste a 0,3% quanto a 1% também apresentaram taxas significativamente maiores de sucesso em comparação com o veículo.

O tapinarof é um novo modulador terapêutico tópico do receptor de hidrocarboneto de arila (AHR) em ensaios clínicos finais para tratamento de psoríase e DA. Originado como uma pequena molécula de origem natural, a substância ativa o AHR, inibindo o transdutor de sinal mediado por IL-4/IL-13 e o STAT6 (ativador da transcrição 6), aumentando a expressão de proteínas associadas à barreira cutânea. Um estudo de fase II mostrou que o tapinarof é eficaz e bem tolerado em pacientes com DA, com taxas de sucesso significativas na pontuação IGA após 12 semanas de tratamento.

Recentemente, a microbiota foi reconhecida em estudos como um fator chave na dermatite atópica, onde microrganismos atuam como moduladores do sistema imunológico. Pesquisas mostraram que a pele de pacientes com DA tem uma microbiota menos diversa, bem como maior colonização por Staphylococcus aureus e organismos comensais reduzidos, correlacionando-se com a gravidade da doença. Kleinman e colaboradores (2022) revisaram dados sobre terapias microbianas tópicas, incluindo o Forte B-401 e o Staphylococcus hominis A9 (ShA9).

O Forte B-401 é um agente tópico contendo três cepas terapêuticas da bactéria comensal Roseomonas mucosa, demonstrando em estudos pré-clínicos pela capacidade reparadora e anti-inflamatória, além de suprimir bactérias como S. aureus. Em um estudo de fase I/IIa, pacientes tratados com FB-401 apresentaram redução no SCOR-AD (Scoring of AD) em adultos e EASI-50/90 em crianças, melhora na perda de água transepidérmica, prurido e necessidade de esteroides, com mudanças na microbiota cutânea. Esses benefícios persistiram por até 8 meses, sem efeitos adversos. Outra terapia microbiana em estudo é o ShA9, que mostrou potencial em reduzir S. aureus e melhorar os escores EASI e SCORAD em pacientes com DA. Embora promissoras, as terapias baseadas em microbioma estão em estágios iniciais de pesquisa clínica.