Mortalidad pediátrica por Virus Influenza y coinfección por Staphylococcus Aureus

En Estados Unidos, las epidemias estacionales por Virus Influenza (VI) resultan en un promedio  de 226.000 hospitalizaciones y 36.000 muertes cada año. La infección por VI puede causar alta morbi-mortalidad, pero las complicaciones más severas se observan en menores de 2 años,  mayores de 65 años y en aquellos con condiciones médicas crónicas.

Aunque la infección por VI puede llevar a la muerte, la mayoría de las defunciones son el resultado de exacerbaciones de condiciones médicas preexistentes o de coinfección por otros patógenos. En varios estudios se observaron casos de neumonía bacteriana severos y a veces fatales luego de infección por VI, y se pensaron como causa de aumento de la mortalidad durante las pandemias de VI. En un análisis sobre mortalidad por infección por VI se estimó un rango de 28 a 92 muertes anuales asociadas a este virus en niños menores de 5 años en los EEUU entre 1980 y 1999.

Durante el inicio del 2007, el Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) observó un aumento en el número de muertes pediátricas por VI asociadas a coinfección por S. Aureus en comparación con temporadas previas. En este reporte, los autores describen la mortalidad pediátrica por VI del año 2004 al 2007, y el aumento en los reportes de coinfección por S. Aureus durante la temporada 2006-2007.

Métodos

Se definió muerte pediátrica asociada a VI como aquella muerte en un niño menor de 18 años con enfermedad clínicamente compatible y estudios de laboratorios confirmatorios. La confirmación de la infección por VI puede ocurrir antes o después de la muerte y requiere de hallazgos positivos para Influenza A o B en al menos 1 de los siguientes métodos de laboratorio: test rápido para VI o enzimoinmunoensayo, aislamiento del virus en cultivo de células tisulares, tinción por anticuerpos fluorescentes, transcriptasa reversa de reacción en cadena de polimerasa, o tinción inmunohistoquímica de muestras tisulares.

En términos de vigilancia, la temporada de Influenza es definida del 1ª de octubre al 30 de setiembre del año subsecuente. Los departamentos de salud reportan casos de mortalidad pediátrica asociada a VI al CDC a través de un formulario estandarizado que incluye información demográfica, fecha y lugar del fallecimiento, laboratorios, historia de salud, estado de vacunación para VI, asistencia médica recibida y coinfección bacteriana o fúngica de sitios estériles.

Niños con condiciones médicas crónicas reconocidas por el Comité Consultor en Prácticas de Inmunización (CCPI) como una indicación de vacunación para VI fueron considerados de alto riesgo. Para la temporada 2004-2005, se recomendó la vacunación anual para Influenza en todos los niños de 6 a 23 meses de edad; en la temporada 2006-2007 a todos los niños entre 6 y 59 meses. El CCPI recomienda que los niños menores de 9 años reciban 2 dosis de vacuna en la 1ª temporada de aplicación. Se consideró niño completamente vacunado aquel con documentación acreditable del número apropiado de dosis al menos 14 días antes del inicio de la enfermedad. También los menores de 9 años con inmunización actual documentada al menos 14 días antes del inicio de la enfermedad y vacunación en el año previo por historia pero sin documentación. Se los consideró parcialmente vacunados cuando tenían vacunación actual al menos 14 días antes del inicio de la enfermedad sin inmunización previa, y parcialmente vacunados con información perdida cuando tenían vacunación actual e información faltante sobre inmunización previa.

Resultados

Se reportaron 166 muertes pediátricas asociadas a VI del 1º de Octubre del 2004 al 30 de setiembre del 2007. El número de muertes fue similar durante las 1ª 2 temporadas, y aumentó en la 3º temporada (n=47, 46 y 73 respectivamente). La edad media fue mayor (7 años) en la temporada 2006-2007. El número medio de días entre el inicio de la enfermedad y el fallecimiento fue de 3 - 4 días, y el 75% de las muertes ocurrieron dentro de los 7 días. El 44% de los niños fallecieron en su hogar o en el departamento de emergencias. Durante las temporadas, 74 niños (45%) tenían condiciones de alto riesgo. La proporción de niños con condiciones de alto riesgo disminuyó del 55% en 2004-2005 al 35% en 2006-2007. Las más frecuentes fueron asma (n=23), convulsiones (n=16) y desórdenes neuromusculares incluyendo parálisis cerebral (n=15).

Pocos niños con indicación de inmunización para VI la recibieron durante la temporada en la que murieron. De 90 niños con edad o condiciones de riesgo para vacunación, 18 (20%) estaban al menos parcialmente vacunados más de 14 días antes de la enfermedad por temporada.  Los datos sobre complicaciones por VI estaban disponibles para 73 niños; las más frecuentes fueron neumonía (n=59), coinfección bacteriana invasiva (n=36), síndrome de distrés respiratorio (n=30), convulsiones (n=23), encefalopatía (n=18) y shock (n=16). La información sobre tratamiento antiviral no estuvo disponible. No se identificó un tipo de VI predominante entre los fallecidos.

La coinfección bacteriana aumentó sustancialmente durante las 3 temporadas (65%, 15% y 35% respectivamente). El S. Aureus fue la bacteria más comúnmente identificada y relacionada con el aumento de la coinfección bacteriana en el 2006-2007. En total, S. Aureus fue aislado de un sitio estéril o de tubo endotraqueal en 1 niño en 2004-2005, 3 niños en 2005-2006 y 22 niños en 2006-2007. De las 26 coinfecciones identificadas, 15 (60%) fueron por S. Aureus meticilino resistentes (SAMR), 6 por meticilino sensibles (SAMS) y 5 por S.Aureus de sensibilidad desconocida.

Las características de los niños con y sin coinfección por S.Aureus fueron evaluadas en la temporada 2006-2007. Los niños con coinfección eran significativamente mayores y más susceptibles a tener neumonía o síndrome de distrés respiratorio. La proporción de niños con condiciones de alto riesgo definidos por CCPI o que habían recibido la vacuna para VI tuvo similar indiferencia a la presencia de coinfección por S. Aureus.

Discusión

Este reporte describe las muertes asociadas a VI que ocurrieron durante las temporadas 2004-2005, 2005-2006 y 2006-2007, confirmadas por laboratorio y reportadas al CDC. Varias características de los niños fallecidos son notables. El VI fue frecuentemente fatal a corto plazo, con casi la mitad de las muertes dentro de las 72 horas del inicio de los síntomas, y un 75% de las muertes dentro de los 7 días. El número de coinfecciones bacterianas aumentó en la temporada 2006-2007, causadas principalmente por S. Aureus meticilino resistentes. Muchas muertes ocurrieron entre niños sin condición o edad para la inmunización para VI. Por lo tanto, entre niños fallecidos con indicación de inmunización, solo el 21% habían sido vacunados durante la temporada en la que murieron. El aumento de la mortalidad pediátrica y de la coinfección bacteriana ocurrió en el contexto de las temporadas de VI de 2005-2006 y 2006-2007.

La mayoría de las muertes ocurrieron en niños previamente sanos sin condición médica subyacente, y pocos de esos niños con indicación para inmunización recibieron la vacuna. Los niños en el estudio de los autores experimentaron un amplio rango de complicaciones asociado con infección severa por VI, incluyendo neumonía, coinfección bacteriana, síndrome de distrés respiratorio agudo, convulsiones, encefalopatía y shock.

Los mecanismos de estas muertes asociadas a VI son desconocidos, pero algunos podrían incluir una respuesta inflamatoria anormal del huésped a la infección. La enfermedad por Influenza y la enfermedad simil Influenza han sido también asociadas con el Sindrome de Shock Tóxico por S. Aureus; sin embargo, los criterios clínicos para este cuadro clínico no fueron recogidos en el estudio de los autores para determinar la presencia de este síndrome.

Existen varios mecanismos hipotéticos mediante los cuales el VI aumenta el riesgo de coinfección bacteriana. El VI daña el estrato celular epitelial del árbol traqueobronquial, favoreciendo la adherencia del S. Aureus. Este aumento de la adherencia podría estar mediado por la actividad neuraminidasa del VI, como se observa en modelos in vitro en células alveolares humanas. El VI suprime la respuesta respiratoria y la función fagocítica de neutrófilos y macrófagos, lo que podría facilitar el desarrollo de infección bacteriana secundaria.

La proporción de niños con coinfección bacteriana aumentó más de 5 veces entre 2004-2005 y 2006-2007, con casi el total de los aumentos atribuibles a S. Aureus. Bhat y colaboradores encontraron que 24 de 102 niños que murieron por complicaciones asociadas a VI durante el 2003-2004 tenían evidencia de coinfección bacteriana: 6 pacientes con SAMR y 5 con SAMS o de sensibilidad desconocida.

La sepsis grave causada por S. Aureus ha sido reportada en lactantes y niños mayores, y varios estudios han demostrado que una historia reciente de infección de tejidos blandos por S. Aureus en el paciente o en familiares generalmente precede a la infección invasiva.

Aproximadamente el 30-40% de los niños están colonizados por S. Aureus; su prevalencia es mayor en niños entre 6 y 11 años. Mientras que la frecuencia de portación nasal de S. Aureus no se ha modificado, la de SAMR ha aumentado. Se reportó que la portación nasal de SAMR puede ser tan alta como del 22% entre nuevas admisiones a hospitales pediátricos; el 92% de los niños con SAMR no eran conocidos previamente como portadores, aunque algunos tenían factores de riesgo para su colonización.

En relación a la resistencia antimicrobiana, hay evidencia reciente de que varias de estas colonias de SAMR son cepa USA300, que ha sido asociada con la toxina leukicidina Panton-Valentine, importante factor de virulencia asociado a neumonía necrotizante y lesiones necróticas en piel. A medida que aumenta la portación nasal de SAMR, hay un potencial incremento de coinfección por SAMR y VI, resultando en severa morbimortalidad en niños.

La vacunación para VI parecería ser la mejor estrategia de prevención contra el virus y sus complicaciones. Actualmente, todos los niños con edad entre 6 y 59 meses y aquellos con ciertas condiciones crónicas subyacentes deberían recibir vacunación anual para VI; sin embargo, solo el 21% de los casos recomendados la han recibido. El 46% de los casos no cumplían los criterios  para vacunación para VI, pero podría haber sido indicada para algunos niños como contactos hogareños de personas con alto riesgo de complicaciones por VI.

Los niveles de cobertura de la vacuna entre niños de alto riesgo  permanecen bajos. Solo el 21% de los niños entre 6 y 23 meses estaban completamente vacunados contra influenza durante la temporada 2005-2006, y durante el 2006-2007 fue similar. Esto sugiere que debe aumentarse la cobertura de vacunación entre los grupos de riesgo. Disminuyendo el riesgo para influenza, las infecciones bacterianas y las disrupciones en las defensas del huésped durante la infección viral podrían ser reducidas.

Varios estudios han demostrado la efectividad del tratamiento antiviral para prevenir complicaciones secundarias por VI. El tratamiento temprano con el inhibidor de neuraminidasa aseltamivir redujo el desarrollo de otitis en niños en un 44% y el desarrollo de complicaciones bacterianas secundarias (sinusitis, bronquitis o neumonía) en adultos previamente sanos. El mecanismo por el cual disminuye las complicaciones estaría asociado con la inactivación de la neuraminidasa viral y la eliminación de su habilidad para facilitar la adherencia bacteriana. Se ha propuesto que hasta el tratamiento demorado con este inhibidor podría prevenir las complicaciones bacterianas asociadas a VI, aunque el curso de la infección por el virus pueda no alterarse.

Los hallazgos de los autores presentan limitaciones que podrían resultar en una subestimación de las muertes por VI y de las coinfecciones bacterianas en niños. Los casos reportados de mortalidad pediátrica asociados a VI variaron en la información documentada, incompleta en algunos niños que no habían estado hospitalizados. Las muertes pediátricas asociadas a VI comenzaron a ser una condición notificable a nivel nacional en el 2004, por lo que los bajos niveles de testeo de VI en niños podrían contribuir al escaso nivel de reporte. Pese a la utilidad y disponibilidad de los test para influenza, los mismos no son realizados rutinariamente ni están incorporados en el manejo diagnóstico de la mayoría de los niños evaluados con enfermedad compatible con VI en atención primaria o en departamentos de emergencia. Además, los médicos pueden no ordenar test diagnósticos para influenza en casos severos, y los datos clínicos son limitados para pacientes que fallecen en sus casas o en los departamentos de emergencias. De aquellos pacientes que fallecen fuera del hospital, no todos los casos son referidos para un examen post-mortem. Incluso cuando son referidos, no todos los casos tienen test diagnósticos realizados para VI o S. Aureus en forma rutinaria.

Los autores no recolectaron información de cultivos bacterianos de sitios no estériles (ej.: tubo endotraqueal), lo que podría haber capturado casos adicionales de neumonía bacteriana entre niños con infección fatal por VI, y además podría aumentar la proporción de casos de coinfecciones bacterianas. Por lo tanto, los hallazgos de los autores son una subestimación de casos de SAMR severos y de VI porque no se incluyeron los casos severos no fatales.

La mortalidad pediátrica asociada a VI es rara, pero la proporción de casos en los cuales también se identificó S. Aureus ha aumentado 5 veces en la últimas 3 temporadas de influenza. Tasas incrementadas de portación nasal de SAMR pueden aumentar el potencial para coinfección con SAMR y VI, resultando en aumento de la morbi-mortalidad en niños.

La vacunación para VI continúa siendo la estrategia de prevención primaria de elección. Aunque los esfuerzos de vacunación deberán ser focalizados en niños de alto riesgo para enfermedad severa, cualquier niño cuyos padres quieran reducir el riesgo de infección por VI deberían ser vacunados. Además, los niños que son contactos hogareños de personas con alto riesgo de complicaciones por VI también deberían ser vacunados. En febrero del 2008, la CCPI recomendó la vacunación anual para VI en todos los niños de 6 meses a 18 años de edad, con perspectivas de aumento de su implementación en los próximos 2 años.

Conclusión

Los niños que presentan riesgo de complicaciones por infección por VI o niños sanos con enfermedad respiratoria moderada o severa deberían ser evaluados mediante test diagnósticos para este virus, y en caso de detección del mismo, tratados con aseltamivir o zanamivir.

Los médicos deberían considerar el tratamiento en niños con sospecha de neumonía por S. Aureus durante la temporada de Influenza con vancomicina u otro antibiótico para tratar SAMR cuando residen en áreas donde esta bacteria es prevalente o tienen factores de riesgo para infección por la misma (Ej.: condiciones subyacentes, historia de colonización o infección por SAMR).

Estudios adicionales son necesarios para evaluar factores de riesgo para coinfección con influenza y patógenos bacterianos, para incentivar el aumento de la vacunación para el virus en niños y para determinar el rol de la vacunación y de los tratamientos antivirales en la prevención de la morbi-mortalidad severa causada por VI en los niños.

Comentario

La infección por VI puede ser potencialmente fatal en la edad pediátrica, sobre todo en aquellos pacientes con condiciones médicas crónicas subyacentes. Varios estudios describen un aumento creciente de coinfección bacteriana, principalmente por S. aureus meticilino-resistente, en aquellos niños con enfermedad compatible con infección por Influenza. Distintas medidas deben implementarse para disminuir estas condiciones. La mejor estrategia de prevención  continúa siendo la inmunización para influenza en niños de alto riesgo, en contactos hogareños de pacientes con patologías crónicas subyacentes y en todo niño sano cuyos padres quieran disminuir el riesgo de infección por este virus, como así también la identificación de portadores nasales de S. Aureus para reducir la posibilidad de coinfección bacteriana y la mortalidad asociada a estos gérmenes.