Miocardiopatía hipertrófica: comorbilidades y nuevos tratamientos

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es un trastorno complejo y heterogéneo. Se caracteriza por hipertrofia de cualquier porción de la pared ventricular izquierda, frecuentemente involucra el septo interventricular basal y no se explica por carga anormal ni por infiltración miocárdica. Es el trastorno cardíaco monogénico más común, con una prevalencia de 1 cada 500 adultos. 

La cavidad ventricular izquierda suele ser pequeña en pacientes con MCH, con contractilidad aumentada y fracción de eyección (FE) anormalmente elevada.

Se reportan casos aislados desde hace casi dos siglos. En 1959, se informó el caso de una obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, y este subgrupo se conoce como MCH obstructiva. La obstrucción es dinámica y varía inversamente con el volumen ventricular izquierdo, aumentando cuando el paciente está erguido y con maniobra de Valsalva, ejercicio e inotrópicos. La obstrucción suele ser causada por una combinación de hipertrofia del septo interventricular basal y movimiento sistólico anterior del velo anterior de la válvula mitral.

Algunos pacientes presentan obstrucción del tracto de salida del ventrículo sin hipertrofia septal, pero con anomalías de la válvula mitral o los músculos papilares (o ambos). La disfunción diastólica puede generar dilatación auricular izquierda y aumento de las presiones de fin de diástole del capilar pulmonar y de la arteria pulmonar.

Las personas con MCH pueden ser asintomáticas, tener grados variables de fatiga, disnea de esfuerzo, angina, arritmias, síncope o insuficiencia cardíaca, o sufrir muerte cardíaca súbita. La angina puede deberse a la combinación de mayores requerimientos de oxígeno del ventrículo izquierdo hipertrófico y disfuncional, el lumen reducido de las coronarias y la fibrosis miocárdica intersticial.  

Las primeras descripciones de la MCH señalaron la naturaleza familiar en muchos pacientes. En la actualidad, se consideran causales de MCH las variantes patogénicas en al menos ocho genes que codifican proteínas sarcoméricas con aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo. Cuando se presenta alguna de estas variantes, se dice que la persona es portadora de genes positivos, un hallazgo en los llamados imitadores de MCH (enfermedad de Fabry, de Danon, de Andersen y otras de almacenamiento de glucógeno) y amiloidosis hereditaria. La imagen cardíaca es de suma importancia en el diagnóstico.

En los primeros tiempos se reconoció que la muerte cardíaca súbita era la causa más común de muerte, particularmente entre adultos jóvenes. La incidencia anual de muerte cardíaca súbita en pacientes con MCH antes del desarrollo de los cardiodesfribriladores implantables (CDI) era del 1 %. La fibrilación ventricular es la causa más común de muerte cardíaca súbita, sin evidencia de prevención con antiarrítmicos. 

El desarrollo del CDI estimuló los esfuerzos para identificar pacientes en riesgo de muerte súbita cardíaca. Los pacientes con mayor riesgo son quienes tuvieron un episodio previo de fibrilación ventricular, paro cardíaco o taquicardia ventricular sostenida, y son candidatos para un DCI para prevención secundaria.

Los principales factores de riesgo para la prevención primaria incluyen antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca, grosor de la pared ventricular izquierda de al menos 30 mm, aneurisma apical ventricular izquierdo, síncope inexplicado, múltiples episodios de taquicardia ventricular no sostenida, amplio realce tardío con gadolinio y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) menor del 50 %. Los pacientes con MCH sin factores de riesgo deben ser reevaluados cada 1 o 2 años para detectar la aparición de factores de riesgo.

La incidencia de muerte súbita cardíaca varía inversamente con la edad y es poco frecuente en > 60 años, quienes pueden no beneficiarse con un CDI. La aplicación de CDI en pacientes de alto riesgo redujo la incidencia de muerte súbita cardíaca en esa población a menos del 0,5 % por año.  

Con el desarrollo de los CDI y la reducción de la incidencia de muerte súbita, la insuficiencia cardíaca se convirtió en la mayor preocupación. La contractilidad sarcomérica excesiva se refleja en una FEVI entre 70 y 75 %. Una FEVI menor del 50 % en pacientes con MCH representa una disfunción grave. La insuficiencia cardíaca en la MCH ocurre en pacientes con hipercontractilidad marcada o con fibrosis cardíaca.

El tratamiento de los pacientes con hipercontractilidad se centra en la reducción de la obstrucción, mientras que la fibrosis cardíaca debe tratarse como insuficiencia cardíaca clásica y puede incluir el trasplante cardíaco como opción. La mortalidad anual de pacientes con fibrosis cardíaca es de aproximadamente 2 %.

La FA ocurre en una cuarta parte de los pacientes con MCH sintomática. Se asocia con un alto riesgo de eventos tromboembólicos; tanto la pérdida de la contracción auricular como la frecuencia ventricular aumentada interfieren con el llenado ventricular izquierdo. La dilatación auricular izquierda y la fibrosis pueden desempeñar un rol importante en la génesis de la enfermedad. 

Es esencial una terapia anticoagulante rápida. Después de la cardioversión eléctrica, se puede intentar el control farmacológico del ritmo con sotalol, dofetilida o amiodarona, pero si falla, se debe considerar la ablación por catéter. Aunque se restaure el ritmo sinusal, los episodios recurrentes de FA son frecuentes, y el procedimiento puede necesitar repetirse.

El panel A muestra el sarcómero cardíaco, la unidad repetitiva de contracción dentro de los cardiomiocitos.37 Las variantes causantes de la HCM provocan un efecto de ganancia de función, mostrado en el Panel B, que aumenta la proporción de puentes cruzados en el estado activo y conduce a consecuencias estructurales, energéticas y clínicas adversas. Los inhibidores cardíacos de miosina se unen a las moléculas de miosina y reducen su probabilidad de estar en estado activo, atenuando así la hipercontractilidad. El panel C muestra puentes cruzados normales entre miosina y actina (izquierda) y un aumento de los puentes cruzados, así como el efecto de la inhibición cardíaca de miosina en presencia de HCM (derecha).36 ADP denota adenosina difosfato, CapZ proteína CapZ y fosfato Pi.

> Primera línea de terapia farmacológica 

Los betabloqueantes orales siguen siendo la terapia de primera línea recomendada por las guías en pacientes con MCH obstructiva. 

Si la respuesta a betabloqueantes es insuficiente, se pueden utilizar bloqueantes de los canales de calcio no dihidropiridínicos. Alternativamente, la disopiramida, un agente antiarrítmico con propiedades inotrópicas negativas, podría añadirse y esta combinación es eficaz para reducir la obstrucción del tracto de salida del ventrículo modificando la historia natural de la MCH. 

> Inhibidores de la miosina cardíaca 

La causa establecida, tanto de la obstrucción como del deterioro de la relajación en la MCH obstructiva, es un exceso de puentes cruzados actina-miosina, que aumentan tanto la contractilidad miocárdica como sus requerimientos energéticos. Los estudios de este efecto condujeron al desarrollo de mavacamten, un inhibidor alostérico de la ATPasa de la miosina cardíaca que bloquea la formación excesiva de puentes y desplaza la miosina a un estado súperrelajado que ahorra energía. Mavacamten fue aprobado por la FDA en 2022. 

Aficamten es otro inhibidor de la miosina cardíaca que se une en un sitio diferente. Un ensayo clínico de fase 3 mostró que la mejora en la captación máxima de oxígeno durante la prueba de esfuerzo fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron aficamten que en aquellos que recibieron placebo. Las mejoras relativas a los puntos finales secundarios fueron similares a las observadas con mavacamten. 

Las guías recomendaron la administración de un inhibidor de miosina cardíaca en pacientes con MCH obstructiva que continúan sintomáticos a pesar de la terapia de primera línea. Por lo tanto, el desarrollo de esta nueva clase de fármacos está cambiando el tratamiento.

> Terapia de reducción septal 

Las dos opciones disponibles en terapia de reducción septal han sido beneficiosas para los pacientes con MCH obstructiva:

1) La miectomía septal transaórtica es el estándar de referencia que, además de eliminar el segmento obstructivo, permite corregir cualquier anomalía mitral y de las estructuras subvalvulares. Asimismo, permite agregar otros procedimientos en pacientes con FA.

2) La miectomía apical debe considerarse en pacientes con MCH no obstructiva y obstructiva con falla cardíaca refractaria como alternativa al trasplante cardíaco y en pacientes cuya hipertrofia esté localizada en el ápice ventricular izquierdo o que hayan desarrollado un aneurisma apical.

> Terapia génica 

Se están investigando tres enfoques de terapia génica en MCH. La edición del genoma se está utilizando para corregir algunas variantes. Además, se están estudiando métodos de silenciamiento génico.

> Inteligencia Artificial (IA) 

La MCH, especialmente aquella gen-positiva pero fenotipo-negativa (subclínica), que puede volverse manifiesta (gen positivo, fenotipo positivo), a menudo no se reconoce hasta que ocurre un evento adverso o se identifica en estudios familiares. La IA puede utilizarse en el diagnóstico, particularmente cuando se combina con un puntaje clínico, con el uso de hallazgos electrocardiográficos o ecocardiográficos.

Resumen y comentario objetivo: María José Chiolo