Metformina em idosos com diabetes mellitus tipo 2: redução do risco de demência dependente da dose

Estimativas globais revelaram que indivíduos com diabetes enfrentam um risco consideravelmente maior de desenvolver demência. Embora os mecanismos subjacentes a essa associação ainda estejam sendo elucidados, a hiperglicemia crônica, a resistência à insulina, o estresse oxidativo e a inflamação foram considerados fatores de risco.

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é a forma predominante da doença metabólica, representando aproximadamente 90-95% de todos os casos mundiais. A sua alta prevalência aumenta a população em risco de demência. Ao contrário do diabetes tipo 1, o DM2 geralmente apresenta um início gradual e uma duração mais longa, expondo os indivíduos a uma hiperglicemia prolongada e anormalidades metabólicas que podem aumentar o risco de declínio cognitivo e demência ao longo do tempo. Além disso, é frequentemente diagnosticado em indivíduos mais velhos. A combinação de idade avançada e distúrbios metabólicos pode impactar sinergicamente a função cognitiva e aumentar a vulnerabilidade à demência.

A metformina é um antidiabético oral pertencente à classe das biguanidas. Devido ao seu perfil de toxicidade e à sua eficácia clínica é a principal escolha no tratamento do DM2. Os efeitos de longo prazo do uso de medicamentos na redução do risco de demência associada ao diabetes foram explorados em inúmeros estudos, no entanto, permanece uma incerteza de seus resultados.

Com isso, Sun e colaboradores (2023) desenvolveram um estudo com o objetivo de investigar a associação controversa entre o uso de metformina e demência associada à DM2 em pacientes idosos. Além disso, avaliaram os potenciais efeitos protetores do fármaco, bem como sua intensidade de uso e dependência da dose, em relação à demência nessa população.

Realizou-se um estudo de coorte baseado no Banco de Dados de Pesquisa da Saúde Nacional de Taiwan (NHIRD), um recurso abrangente que contém informações sobre diagnósticos de doenças, procedimentos, prescrições de medicamentos, dados demográficos e perfis de inscrição de beneficiários. O estudo utilizou um modelo de riscos proporcionais de Cox dependente do tempo para avaliar o efeito do uso de metformina na incidência de demência. O grupo de casos incluiu pacientes idosos com DM2 (≥60 anos) que receberam metformina, enquanto o controle recebeu outro tipo de fármaco antidiabético durante 2008 e 2018.

A intensidade diária do uso de metformina foi examinada através da dose média do fármaco dividida pela dose diária definida (DDD) do mesmo pelo número total de dias de prescrição. A DDD é definida como a dose média de manutenção, por dia, para um determinado medicamento, usado para sua principal indicação em adultos. Essa abordagem classificou os diferentes níveis de intensidade diária da metformina. Ademais, determinaram a intensidade ótima de uso do fármaco para reduzir o risco de demência, estimando a menor taxa de risco associada ao uso de metformina em relação à DDD.

Os casos de demência foram classificados em subgrupos com base em tipos específicos, incluindo doença de Alzheimer (DA), demência vascular ou outras formas da doença. Um diagnóstico confirmado exigia um mínimo de três visitas em um ano consecutivo, com o reconhecimento da patologia validado por especialistas nas áreas de psiquiatria, neurologia ou medicina psicossomática.

O estudo incluiu um total de 14.558 indivíduos idosos (com média de idade de 70 anos) com DM2 que utilizaram pelo menos um medicamento antidiabético. O uso de sulfonilureias, inibidores de alfa-glucosidase e inibidores da dipeptidil peptidase-4 foram os fármacos mais prevalentes no grupo controle.

A análise revelou uma redução significativa no risco de demência entre os idosos que utilizavam metformina, com uma razão de risco ajustada (RRa) de 0,34 (IC 95%: 0,33 a 0,36). Além disso, a análise de regressão de Cox revelou uma redução dependente da dose no risco de demência associado ao uso do fármaco. Os que tiveram uma intensidade diária de 1 dose diária definida (DDD) ou superior tiveram um menor risco de demência, com uma RRa (IC 95%) de 0,46 (0,22 a 0,6), em comparação com aqueles com uma intensidade diária inferior a 1 DDD.

Sendo assim, os resultados indicaram que uma maior intensidade diária no uso de metformina foi associada a uma maior redução no risco de demência.

Além disso, a análise das doses diárias definidas acumulativas (cDDD) de metformina mostrou uma relação dose-resposta, com RRas progressivamente mais baixas entre os quartis (0,15, 0,21, 0,28 e 0,53 para os quartis 4, 3, 2 e 1, respectivamente), em comparação com o grupo controle.

A análise examinou as associações entre a intensidade diária e a dosagem cumulativa do uso de metformina e o risco de desenvolver demência. Com isso, demonstrou uma relação proporcional entre a intensidade diária do uso do fármaco e os Hazard Ratios ajustados (aHRs) para demência, sendo que os mais baixos estavam associados a doses diárias mais altas do medicamento. Da mesma forma, observou-se uma relação proporcional entre a dosagem cumulativa de metformina, representada pela cDDD, e o aHR de demência.

Esses resultados indicaram efeitos dependentes da dose do uso de metformina na redução do risco de demência.

Dentro da coorte de idosos com diabetes tipo 2, os pesquisadores observaram que 8,94% do grupo intervenção e 14,71% do controle desenvolveram demência. Os usuários de metformina apresentaram taxas de incidência (IRs) de demência mais baixas em comparação com os que utilizaram outros antidiabéticos.

O estudo forneceu evidências dos efeitos protetores da metformina contra a demência em pacientes idosos com T2DM. O uso do fármaco foi associado a uma redução significativa no risco da síndrome neurológica, com efeitos dependentes da dose observados. Isso destacou o potencial do medicamento como uma intervenção valiosa para preservar a função cognitiva. Pesquisas futuras devem se concentrar em ensaios clínicos prospectivos para estabelecer causalidade e explorar os mecanismos subjacentes das propriedades neuroprotetoras da metformina. Compreende-los pode revelar novos alvos para a prevenção da síndrome. Além disso, avaliar a relação custo-efetividade e a viabilidade da implementação do fármaco como uma medida preventiva em uma escala maior é crucial, dada a prevalência global de T2DM.