Metaanálisis sobre la eficacia del complejo hierro con polimaltosato

Introducción

La anemia por deficiencia de hierro es una de las enfermedades asociadas con deficiencias nutricionales más frecuente en todo el mundo, en especial en los países con menos recursos económicos. Aunque afecta a las personas de cualquier edad, los lactantes y niños pequeños pueden presentar las consecuencias más graves a largo plazo, debido a su repercusión sobre el crecimiento y el desarrollo. En la población adulta, la anemia ferropénica reduce el rendimiento laboral, mental y físico y aumenta la predisposición a infecciones.

Para valorar el estado del metabolismo del hierro en el organismo se disponen de diversos exámenes de laboratorio: algunos evalúan las características morfológicas de los eritrocitos y son menos costosos, mientras que otros permiten detectar alteraciones en forma más temprana (concentración de protoporfirina eritrocitaria, ferritina plasmática y saturación de transferrina).

La administración complementaria de hierro por vía oral es el tratamiento de referencia para restituir sus reservas en el organismo (entre 1 g y 2 g en las mujeres y entre 3 g y 4 g en los varones) a través de mecanismos fisiológicos. Sin embargo, las formulaciones que contienen sulfato ferroso presentan varios inconvenientes importantes, principalmente debido a la limitada capacidad de absorción del ión a nivel intestinal, que torna muy lenta la recuperación de la anemia, y a los frecuentes eventos adversos gastrointestinales, que suelen generar la interrupción de la medicación.

El complejo de hidróxido de hierro (III) y polimaltosato (IPC [iron-polymaltose complex]) consiste en una formulación estable y soluble, que contiene un núcleo de hierro no iónico, recubierto por moléculas del polisacárido. Debido a su composición, permanece estable frente a amplias variaciones del pH y puede ser administrado junto con bebidas o alimentos. Se ha afirmado que la biodisponibilidad del IPC sería similar a la del sulfato ferroso pero, debido a que su absorción es mediada por un sistema de transporte competitivo saturable, la posibilidad de intoxicación es poco probable.

La utilidad del IPC para tratar la anemia ferropénica ha sido motivo de debates recientes. Algunos estudios presentaron resultados clínicos similares en niños tratados con sulfato ferroso o IPC, con la ventaja adicional de la ausencia de repercusión sobre los niveles plasmáticos de cobre y cinc al emplear el segundo. Otros autores informaron que la elevación de los valores de hemoglobina (Hb) es más lenta o inadecuada cuando se utiliza el IPC.

El objetivo de la presente revisión sistemática y metaanálisis fue determinar la existencia de alguna diferencia en la eficacia y la seguridad entre el IPC y las preparaciones habitualmente disponibles que contienen hierro, de acuerdo con la metodología de análisis descrita por la Cochrane Collaboration.

Métodos

Se efectuó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en numerosas bases de datos de medicina y en las referencias de las publicaciones y los libros pertinentes para identificar los ensayos clínicos prospectivos relativos al tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. También se estableció contacto con especialistas en el tema y con empresas farmacéuticas que elaboraran medicamentos con hierro destinados a ese fin.

Los trabajos inicialmente identificados, publicados o no, fueron clasificados según su diseño y calidad metodológica. Se seleccionaron los ensayos clínicos aleatorizados y controlados, a doble ciego, realizados en forma adecuada, que informaran análisis estadísticos apropiados (por intención de tratar) o los datos crudos que permitieran realizarlos, o bien los estudios comparativos, aleatorizados y controlados, que presentaran cálculos estadísticos.

Mediante el empleo de la metodología descrita por la Cochrane Collaboration, los autores realizaron el metaanálisis de los datos extraídos de los ensayos clínicos pertinentes. De este modo, de un grupo inicial de 14 ensayos clínicos que presentaban potencial interés, se analizaron los resultados de 6 estudios comparativos (1 de ellos efectuado a doble ciego) realizados en pacientes adultos; 4 trabajos que referían a la población pediátrica fueron excluidos a causa de la heterogeneidad considerable de sus datos basales.

El criterio de valoración principal de la eficacia del IPC, en comparación con el sulfato ferroso (la alternativa más habitual para tratar la anemia ferropénica), fue el valor plasmático de la Hb luego de aproximadamente 2 meses de tratamiento; el correspondiente a la seguridad, fue el número de pacientes que presentaron reacciones adversas farmacológicas (RAF), también en el mismo período. Otros criterios de valoración secundarios o descriptivos incluyeron la diferencia, entre el inicio y la finalización de los estudios, en la concentración plasmática de hierro, el porcentaje de saturación de la transferrina, la ferritina sérica y eritrocitaria, la cantidad de abandonos de los estudios (incluidos los debidos a eventos adversos), los casos de tinción de la dentina, de trastornos gastrointestinales relacionados con la medicación y la cifra total de RAF.

Resultados

Análisis de la eficacia

De acuerdo con la información de 6 ensayos clínicos realizados en adultos (n = 319 para el IPC y 238 para el sulfato ferroso), la concentración plasmática de Hb fue similar entre todos los participantes al comienzo del tratamiento (promedio de 10.35 g/dl entre los que recibieron IPC y de 10.20 g/dl en el grupo de comparación). Al final de un promedio de 10.5 semanas  de tratamiento (intervalo entre 8 y 13 semanas), estos valores correspondieron a 12.13 g/dl ± 1.19 g/dl y 11.94 g/dl ± 1.84 g/dl (diferencia de medias ponderada [DMP] = 0.01 g/dl e intervalo de confianza del 95% [IC]: -0.23-0.2). Por lo tanto, el efecto de ambos tratamientos no difirió notablemente (p = 0.93), aunque los resultados de los trabajos mostraron heterogeneidad.

Según 3 de los 4 estudios examinados, al finalizar el aporte complementario, la ferremia fue más elevada en los pacientes que recibieron el IPC (DMP = 1.31 mg/l, IC: 0.62-2.0 y p = 0.0002), mientras que el porcentaje de saturación de la transferrina no difirió significativamente entre los grupos (DMP = -0.48). En relación con la ferritina, sus valores plasmáticos fueron inferiores entre los sujetos que recibieron el IPC, al término de 3 ensayos clínicos (DMP = -12.72 mg/l y p = 0.0002), pero las cifras de Hb fueron similares a las de los participantes tratados con sulfato ferroso.

Debido a la disparidad en la concentración plasmática inicial de Hb y a la probabilidad de sesgo de inclusión, en los estudios efectuados en niños no fue posible realizar ninguno de los metaanálisis planificados. Al final de un período de tratamiento de entre 9 y 10 semanas, los valores promedio de este parámetro correspondieron a 11.06 g/dl y 11.25 g/dl, según se hubiera administrado IPC o su alternativa.

Valoración de la seguridad

La tasa de abandono fue similar al emplear cualquiera de las alternativas terapéuticas consideradas; en los estudios en la población adulta o pediátrica se observó una diferencia de 1.4% y 4.3% entre los participantes que recibieron el IPC o sulfato ferroso, respectivamente.

En los trabajos que evaluaron a sujetos adultos, se verificaron diferencias significativas en la incidencia de diversas RAF, a favor del IPC en relación con el sulfato ferroso (incidencia total de 14.9% versus 34.1%; p < 0.001); el odds ratio (OR) para la comparación sulfato ferroso/IPC fue de 2.96 (IC: 1.92-4.57). Los eventos adversos informados con mayor frecuencia, que mostraron diferencia entre ambos grupos, incluyeron tinción dentaria (OR: 11.96), síntomas del aparato gastrointestinal superior (OR: 5.55), diarrea (OR: 2.91) y constipación (OR: 1.99). La información disponible en los trabajos pediátricos fue insuficiente para analizar este criterio de valoración.

Discusión

El presente metaanálisis, basado en los estudios sobre la administración complementaria de hierro para tratar la anemia ferropénica, indicó que en los pacientes adultos el IPC logra elevar la concentración plasmática de Hb y el porcentaje de saturación de transferrina en grado similar al sulfato ferroso, cuando se emplean en dosis equivalentes, a pesar de que los valores de ferritina fueron inferiores en los individuos que recibieron el primer compuesto. Estos hallazgos concuerdan con los de otras investigaciones e indicarían diferentes propiedades del hierro aportado por las preparaciones comparadas: el sulfato ferroso participaría de reacciones oxidativas que resultarían en mayor concentración de ferritina plasmática, en lugar de eritrocitaria, que es un indicador más preciso de la reserva de ión en el organismo; además, los valores pueden ser sensibles a una diversidad de afecciones clínicas. Por último, los mecanismos de absorción intestinal de ambas moléculas terapéuticas son diferentes, dado que la velocidad del transporte del IPC desde la luz intestinal hasta la circulación venosa portal es menor que la del sulfato ferroso.

La tolerabilidad del IPC fue considerablemente superior a la del sulfato ferroso en todos los ensayos clínicos comparativos que incluyeron adultos, incluso en relación con las RAF más frecuentemente comunicadas. No se pudieron realizar análisis similares en el caso de los trabajos que evaluaron niños.

De acuerdo con criterios metodológicos estrictos, la comparación entre el IPC y el sulfato ferroso indicó que ambos fármacos tienen eficacia similar para elevar los niveles plasmáticos de la Hb, con la ventaja adicional de que la mejor tolerabilidad del primero puede favorecer el cumplimiento terapéutico, lo que optimizaría los resultados en el contexto real de la práctica diaria.

Conclusiones

Los hallazgos del presente metaanálisis demuestran que el IPC tiene un perfil  más favorable en la relación entre riesgos y ventajas que el sulfato ferroso para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en los individuos adultos. Sin embargo, no hay ensayos clínicos de calidad metodológica apropiada para extraer conclusiones similares respecto de su empleo en la población pediátrica.

Conflicto : Ninguno manifiesto.