Medicamentos para diabetes mellitus tipo 2

Após 19 anos da introdução do primeiro agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1R) para o tratamento do diabetes tipo 2 (DM2) e 10 anos de sua aprovação para a obesidade, houve duas ondas distintas de inovações que anunciam novas oportunidades para ampliar o uso de novas moléculas com ação primária por meio de medicamentos que potencializam a ação do GLP-1, ou em combinação com eles (denominados medicamentos GLP-1) em pessoas com distúrbios metabólicos.

Por um lado, muitas novas entidades moleculares baseadas na ação do GLP-1 estão em desenvolvimento clínico. Estes incluem agonistas de GLP1R de moléculas pequenas administrados por via oral (GLP-1RA), receptor unimolecular de glucagon (GCGR) -GLP1R, co-agonistas como survodutida e pemvidutida, triagonistas GCGR-GIPR-GLP1R, como retatrutida, co-agonistas adicionais de GIPR-GLP1Rs, além de tirzepatida de molécula pequena, co-agonistas orais de GIPR-GLP1R, como orforglipron, doses mais altas de agentes estabelecidos e combinações de agonistas do receptor de amilina de ação prolongada (AMLNR), como cagrilintida, juntamente com GLP-1RA.

Outra linha de inovação que está sendo avaliada em ensaios clínicos abrange novas indicações, desde comportamentos de dependência até doenças vasculares periféricas, DM1, doenças hepáticas metabólicas e distúrbios neurodegenerativos. Globalmente, devem ser procuradas moléculas mais eficazes e ampliadas as indicações atualmente estabelecidas (DM2 e obesidade). Contudo, a expansão do uso destes medicamentos levanta a possibilidade de novas preocupações de segurança.

O primeiro GLP-1RA, exenatida, foi aprovado clinicamente para ser administrado como injeção 2 vezes/dia para o tratamento do DM2. Exenatida 2 vezes/dia foi seguida de liraglutida 1 vez/dia; exenatida, 1 vez/semana; lixisenatida, 1 vez/dia; semaglutida, uma vez/dia por via oral, e vários medicamentos, uma vez/semana, incluindo albiglutida, dulaglutida, semaglutida e tirzepatida, o primeiro coagonista do GIPR-GLP1R.

Dulaglutida, semaglutida e tirzepatida são os três medicamentos GLP-1 mais comumente usados ​​para DM2, apoiados por extensos dados de programas de ensaios de fase 3, incluindo vários estudos comparativos. A dulaglutida, na dose máxima de 1,5 mg/semana, foi comparada com a semaglutida, na dose máxima de 1 mg/semana, em 1.201 pessoas com DM2 em tratamento com metformina por 40 semanas.

Verificou-se que a semaglutida, comparada à dulaglutida, reduziu a hemoglobina A1c (HbA1c) e foi associada a maior perda de peso. Com 1 mg/semana de tirzepatida, foi observada maior redução da HbA1c e perda de peso. A redução da hemoglobina A1c (HbA1c) e a perda de peso foram maiores ao longo de 40 semanas em pessoas com DM2.

Posteriormente, para DM2, foram aprovadas doses mais elevadas de semaglutida (2 mg, uma vez/semana) e dulaglutida (até 4,5 mg, uma vez/semana). Além de alcançar um controle glicêmico eficaz e perda de peso, o GLP-1RA oferece benefícios adicionais em pessoas com DM2, reduzindo as taxas de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), insuficiência cardíaca, doença renal e morte cardiovascular. O GLP-1RA reduz a pressão arterial, a lipemia pós-prandial e a inflamação, ações que provavelmente contribuem para seus benefícios cardiovasculares.

Oito estudos de desfechos cardiovasculares estudaram a segurança de muitos medicamentos com GLP-1 em pacientes com DM2 e descobriram que o GLP 1RA de ação prolongada resultou em taxas reduzidas de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular.

É importante ressaltar que em pacientes com DM2, a redução nas taxas de eventos cardiovasculares adversos maiores com GLP-1RA c foi acompanhada por uma redução de 12% na mortalidade por todas as causas e uma redução de 11% nas hospitalizações por insuficiência cardíaca, mesmo com histórico de uso concomitante. de agentes antiplaquetários e medicamentos para reduzir a pressão arterial e o colesterol.

Ensaios clínicos e dados do mundo real sugeriram que o GLP-1RA oferece ainda outro benefício cardiovascular quando usado em conjunto com inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i) para tratar pessoas com DM2.

A tirzepatida está sendo avaliada para tratar pessoas com DM2 e doença cardiovascular estabelecida (DCV). O estudo compara tirzepatida com dulaglutida em pacientes com eventos cardiovasculares maiores e DM2 (SURPASS-CVOT). Os participantes com características cardiovasculares ateroscleróticas estabelecidas foram randomizados para receber dulaglutida 1,5 mg uma vez/semana ou até tirzepatida 15 mg/semana.

As características basais no início do ensaio incluíram uma idade média de 64,1 anos, duração da diabetes de 14,7 anos, HbA1c 8,4% e IMC 32,6 kg/m². Os participantes tinham histórico de infarto do miocárdio (47,3%), acidente vascular cerebral (19,1%) e doença arterial periférica (25,3%). A terapia com tirzepatida não foi associada a um aumento de eventos cardiovasculares na fase 3 do programa SURPASS, em pessoas com DM2. No entanto, o número total de indivíduos com eventos cardiovasculares em toda a fase 3 foi demasiado pequeno para tirar conclusões claras sobre o potencial benefício cardiovascular.

A impressionante eficácia do tirzepatida, o primeiro coagonista GIPR-GLP1R clinicamente aprovado, despertou interesse contínuo na compreensão da biologia direcional do GIPR no controle do metabolismo.

A tirzepatida produz reduções muito maiores na HbA1c e no peso em pessoas com DM2 e obesidade. Existem dezenas de novos medicamentos GLP-1 em investigação clínica, com potencial para diferenciar semaglutida e tirzepatida pela sua tolerabilidade, maior perda de peso e maior redução da HbA1c, dependendo da via e frequência de administração, custo e melhor resultados nas pessoas com DM2, obesidade e comorbidades associadas, como DCV, doença hepática metabólica, doença renal e distúrbios neurodegenerativos.

Ressalta-se que antes do sucesso clínico da tirzepatida, 2 co-agonistas diferentes do GIPR-GLP1R de longa ação foram avaliados por 6 a 12 semanas em pessoas com DM2. As reduções na HbA1c e no peso corporal foram muito menos acentuadas do que com a tirzepatida. Por outro lado, a combinação do agonista GIPR uma vez/semana com semaglutida não reduziu a HbA1c ou o peso corporal superior ao observado com semaglutida isoladamente. No entanto, agonistas unimoleculares adicionais do GIPR-GLP1R, como o VK2735, estão sendo avaliados em ensaios clínicos e preliminares. Os dados revelam uma forte perda de peso após 13 semanas de exposição em pessoas com obesidade.

Curiosamente, dizem os autores, dados importantes demonstram que a redução da sinalização do GIPR, através do uso de genética, antagonistas peptídicos, anticorpos, ou redução ou imunoneutralização dos níveis circulantes do polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), em inglês), também promove fenótipos metabólicos favoráveis. , como resistência à obesidade induzida por dieta e perda de peso. A genética humana também apoia a sinalização reduzida do receptor polipeptídico insulinotrópico dependente de glicose (GIPR), evidente pelas mutações do GIPR com perda de função, como estratégias para reduzir o peso corporal e alcançar resultados cardiometabólicos favoráveis.

Estudos pré-clínicos em animais demonstraram que o uso de um anticorpo que bloqueia simultaneamente o receptor GIP e ativa o GLP1R é altamente eficaz na redução da glicose e do peso.

A eficácia e tolerância do AMG-133 (maridebart cafraglutide ou maritide) foram estudadas em pessoas com obesidade através da aplicação de 1 injeção mensal de maritide durante 3 meses, o que produziu uma perda de peso significativa (até 14,6%). Curiosamente, os indivíduos mantiveram o peso corporal reduzido até 5 meses após a última injeção. Tomados em conjunto, os dados da tirzepatida e da maritida mostram limitações na adjudicação de um mecanismo de ação preciso para o GLP-1, que também tem como alvo a atividade do receptor GIP.

Os avanços na resolução da estrutura e das propriedades funcionais do GLP1R e a preferência em algumas populações por medicamentos orais fomentaram o interesse em medicamentos orais de GLP-1RA de pequenas moléculas. O mais recente GLP1RA oral ou forglipron tem como alvo a ativação da proteína G vs. recrutamento de ß-arrestina e reduz até 2,1% de HbA1c a partir de uma linha de base de 8,1%, e até 7,8% de perda de peso subtraída por placebo, ao longo de 26 semanas em indivíduos com DM 2.

A avaliação do orforglipron em pessoas. com obesidade revelaram perda de peso de até 12,4% após a subtração do placebo (IMC basal médio de 37,9 kg/m ² ) ao longo de 36 semanas, com um perfil de tolerância refletindo efeitos adversos leves a moderados.

Os autores levantam a hipótese de que, se esses agentes evitarem efeitos adversos fora do alvo inesperados em ensaios maiores de Fase 3, muitos GLP-1RAs orais, uma vez ao dia, ampliarão as opções e, ao mesmo tempo, terão custo mais baixo, com alternativas mais escaláveis ​​aos medicamentos baseados em medicamentos. Peptídeos GLP-1, sem necessidade de fabricação de canetas injetáveis ​​ou armazenamento refrigerado.

A última investigação do retatrutida multiagonista unimolecular baseado em GLP-1, uma vez por semana, também ativa GIPR e GCGR e mostrou perda de peso sem precedentes subtraída por placebo de> 20% nas 2 doses mais altas durante 48 semanas, em indivíduos com sobrepeso e com problemas relacionados ao peso. comorbidade ou obesidade, IMC basal médio de 37 kg/m ² , em um estudo de fase 2.

A retatrutida também foi estudada durante 24 semanas em pessoas com DM2 (HbA1c basal média de 8,3%, duração do DM2 de 8,3 anos, IMC de 35 kg/m ² ), 72% dos indivíduos foram tratados com metformina. A retatrutida durante 36 semanas reduziu a HbA1c em 2,16% na dose mais elevada testada (12 mg/semana), com uma redução significativa no peso (aproximadamente 13,5% do peso após a subtração do placebo) e reduções na pressão arterial, colesterol plasmático e TG.

A retatrutida está sendo avaliada em ensaios de fase 3 em pessoas com DM2 e sobrepeso ou obesidade coexistentes, bem como para perda de peso em pessoas com obesidade. Está em curso um estudo de segurança cardiovascular em 1800 participantes, com uma duração estimada de 113 semanas, em indivíduos com obesidade, IMC ≥35 kg/m ² e história de DCV aterosclerótica estabelecida. Além das moléculas que ativam o GIPR e o GCGR, vários receptores direcionados adicionais estão sendo desenvolvidos, juntamente com o GLP-RA para melhorar os resultados.

Um análogo da amilina de ação prolongada, cagrilintida, administrado uma vez/semana durante 26 semanas, produziu perda de peso após a subtração do placebo de 7,6% na dose mais elevada testada (4,5 mg/semana de um IMC inicial médio de 37,8 kg/m ² ) . A cagrilintida está sendo estudada em combinação com semaglutida injetada conjuntamente na mesma caneta. É provável que a combinação alcance uma perda de peso >20% e um controle glicêmico eficaz.

A combinação cagrilintida/semaglutida está atualmente sendo investigada em ensaios de fase 3 para DM2 e obesidade, incluindo um confronto direto vs. tirzepatida.

Doses mais elevadas de semaglutida oral, variando de 25 a 50 mg. Uma vez/dia, em uma nova formulação, proporcionou controle glicêmico superior e perda de peso em relação à dose máxima atualmente aprovada de 14 mg, uma vez/dia. No entanto, as limitações no aumento da produção de pépticos podem limitar a viabilidade desta opção a curto prazo. Doses mais altas, uma vez por semana, também estão sendo investigadas.

A dose mais alta de semaglutida injetável é de até 7,2 mg/semana. Para novas moléculas que visam simultaneamente as vias direcionadas ao GLP1R e as vias independentes do GLP1R, a avaliação da segurança será crítica para compreender o seu perfil benefício-risco vs. atuais medicamentos GLP-1, já apoiados por resultados positivos de ensaios anteriores.

Os efeitos colaterais mais comuns relatados com o GLP-1RA são gastrointestinais, principalmente náuseas, diarreia, prisão de ventre e vômitos. A maioria é observada no início do aumento da dose, frequentemente em 50% a 60% dos indivíduos, e geralmente desaparece dentro de algumas semanas.

Sua frequência é tipicamente dependente da dose, menos comum com medicamentos GLP-1 de ação prolongada, e acredita-se que reflita o envolvimento de regiões GLP1R1 no cérebro ligadas a respostas aversivas, bem como de centros cerebrais que controlam a motilidade intestinal e reduzem o esvaziamento gástrico. Os eventos adversos gastrointestinais, se graves e persistentes, podem limitar a ingestão de líquidos e potencialmente levar à desidratação e lesão renal aguda.

O GLP-1RA atenua bastante o esvaziamento da vesícula biliar estimulado pela colecistocinina e pode levar à rápida perda de peso, um fator de risco conhecido para doença da vesícula biliar.

Em pessoas com DM2 e/ou obesidade após tratamento com medicamentos GLP-1, colecistite, colelitíase e obstrução biliar às vezes requerem colecistectomia. Num ensaio com pacientes com retinopatia ativa, foi observado um desequilíbrio na retinopatia após receberem semaglutida, atribuído à rápida redução da glicose. Outro estudo está avaliando a segurança da semaglutida em 1.500 indivíduos com evidência precoce de retinopatia diabética.

Todos os GLP-1RAs injetáveis ​​são acompanhados de anticorpos antidrogas (AAFs), mas não parecem ter um impacto significativo na sua eficácia. Tem havido um interesse considerável em determinar se a exendina-GLP-1RA baseada em exemdoma-4 pode ser mais imunogênica, dada a maior divergência na sequência peptídica, em relação a outras drogas GLP-1.

Em ensaios clínicos, mais de 50% dos indivíduos desenvolveram AAF. Os anticorpos afetam muito pouco o efeito terapêutico. Num estudo, o taspoglutido teve de ser descontinuado devido à elevada taxa de efeitos adversos gastrointestinais e reações anafiláticas raras em estudos de fase 3. A semaglutida (oral ou injetável) demonstrou baixas taxas de APA e não diminui o efeito terapêutico.

A tirzepatida em indivíduos com DM2 foi associada à APA em 51,1% dos casos, sendo detectados anticorpos neutralizantes que bloqueiam sua atividade nos receptores GIP e GLP-1 em 1,9% e 2,1% dos pacientes, respectivamente. Menos de 1% dos indivíduos possuem anticorpos que podem bloquear as ações do GIP ou GLP-1.

Num programa de fase 3, reações de hipersensibilidade ligeiras a moderadas (normalmente urticária, eczema e erupção cutânea) e reações no local da injeção ocorreram em 3,6% dos doentes e foram mais comuns em indivíduos com presença de anticorpos. No entanto, não foram notificadas reações anafiláticas nos 5.025 indivíduos tratados com tirzepatida. Na presença ou ausência de APA, a tirzepatida não teve efeito na farmacocinética ou na redução da HbA1c.

Reações alérgicas ou anafiláticas são raras, mas foram relatadas com todos os GLP-1 injetáveis. Um estudo de farmacovigilância entre 2008 e 2018 demonstrou uma taxa 2 vezes maior de reações anafiláticas com o uso de GLP-1RA à base de exendina do que com o uso de análogos do GLP-1RA humano em novos usuários com DM2. Apesar dos raros casos de hipersensibilidade, o GLP-1RA apresenta ações anti-inflamatórias, o que motivou sua avaliação em pessoas com DM2 e histórico de asma, demonstrando menores taxas de exacerbação da asma e menos consultas médicas por asma, nos 6 meses após o início do BLP. -1RA em relação ao uso de iSGLT2, inibidores de DPP-4 ou insulina.

A administração aguda de liraglutida reduz a ativação plaquetária ex vivo e diminui a liberação de mediadores pró-inflamatórios de plaquetas de indivíduos normais e pacientes com doença respiratória exacerbada por aspirina. Não está claro se o GLP-1RA reduz significativamente as exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crônica em pessoas com DM2, dependendo da população estudada e do grupo comparativo. O GLP-1RA reduz a lesão e inflamação pulmonar pré-clínica induzida pela sepse e diminui as taxas de distúrbios respiratórios, incluindo bronquite e edema pulmonar, sobrepeso ou obesidade. No entanto, não há evidências suficientes para apoiar um papel definitivo do GLP-1RA na redução da infecção.