Medicamento contra o câncer pode tratar doença de Alzheimer

Um tipo de medicamento desenvolvido para tratar câncer é promissor como um novo tratamento para doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer, de acordo com um estudo realizado por pesquisadores da Penn State, da Universidade Stanford e de uma equipe internacional de colaboradores.

Os pesquisadores descobriram que, ao bloquear uma enzima específica chamada indoleamina-2,3-dioxigenase 1, ou IDO1, eles poderiam resgatar a memória e a função cerebral em modelos que imitam a doença de Alzheimer.

As descobertas, publicadas em 22 de agosto na revista Science , sugerem que os inibidores de IDO1 atualmente sendo desenvolvidos como tratamento para muitos tipos de câncer, incluindo melanoma, leucemia e câncer de mama, podem ser reutilizados para tratar os estágios iniciais de doenças neurodegenerativas — uma novidade para as condições crônicas que não têm tratamentos preventivos.

"Estamos mostrando que há alto potencial para inibidores de IDO1, que já estão no repertório de medicamentos sendo desenvolvidos para tratamentos de câncer, para atingir e tratar o Alzheimer", disse Melanie McReynolds, titular da Cátedra Dorothy Foehr Huck e J. Lloyd Huck de Início de Carreira em Bioquímica e Biologia Molecular na Penn State e coautora do artigo.

"No contexto mais amplo do envelhecimento, o declínio neurológico é um dos maiores cofatores da incapacidade de envelhecer de forma mais saudável. Os benefícios de entender e tratar o declínio metabólico em distúrbios neurológicos impactarão não apenas aqueles que são diagnosticados, mas nossas famílias, nossa sociedade, toda a nossa economia."

A doença de Alzheimer é o tipo mais comum de demência, um termo abrangente que se refere a todos os distúrbios neurodegenerativos associados à idade, explicou McReynolds. Em 2023, cerca de 6,7 milhões de americanos viviam com a doença de Alzheimer, de acordo com os Centers for Disease Control and Prevention, e sua prevalência deve triplicar até 2060.

"A inibição dessa enzima, particularmente com compostos que foram investigados anteriormente em ensaios clínicos em humanos para câncer, pode ser um grande passo à frente na busca de maneiras de proteger nossos cérebros dos danos causados ​​pelo envelhecimento e pela neurodegeneração", disse Katrin Andreasson, professora de Neurologia e Ciências Neurológicas Edward F. e Irene Pimley na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford e autora sênior do estudo.

A doença de Alzheimer afeta as partes do cérebro que controlam o pensamento, a memória e a linguagem, resultado da perda progressiva e irreversível de sinapses e circuitos neurais.

Conforme a doença progride, os sintomas podem aumentar de perda leve de memória até a perda da capacidade de se comunicar e responder ao ambiente. Os tratamentos atuais para a doença são focados em controlar os sintomas e desacelerar a progressão, por meio do direcionamento do acúmulo de placas amiloides e tau no cérebro, mas não há tratamentos aprovados para combater o início da doença, disse McReynolds.

"Os cientistas têm focado nos efeitos posteriores do que identificamos como um problema na maneira como o cérebro se alimenta", disse Praveena Prasad, doutoranda na Penn State e coautora do artigo.

"As terapias que estão disponíveis atualmente estão trabalhando para remover peptídeos que provavelmente são o resultado de um problema maior que podemos atingir antes que esses peptídeos possam começar a formar placas. Estamos demonstrando que, ao atingir o metabolismo do cérebro, podemos não apenas retardar, mas reverter a progressão desta doença."

Usando modelos pré-clínicos — modelos celulares in vitro com proteínas amiloides e tau, modelos de camundongos in vivo e células humanas in vitro de pacientes com Alzheimer — os pesquisadores demonstraram que interromper a IDO1 ajuda a restaurar o metabolismo saudável da glicose em astrócitos, as células cerebrais em forma de estrela que fornecem suporte metabólico aos neurônios.

IDO1 é uma enzima que decompõe o triptofano, a mesma molécula do peru que pode fazer você ficar sonolento, em um composto chamado quinurenina. A produção de quinurenina pelo corpo é a primeira parte de uma reação em cadeia conhecida como via da quinurenina, ou KP, que desempenha um papel crítico em como o corpo fornece energia celular ao cérebro.

Os pesquisadores descobriram que quando IDO1 gerava muita quinurenina, ele reduzia o metabolismo da glicose em astrócitos que são necessários para alimentar os neurônios. Com IDO1 suprimido, o suporte metabólico para os neurônios aumentava e restaurava sua capacidade de funcionar.

Os pesquisadores conduziram o estudo em vários modelos de patologia de Alzheimer, nomeadamente acúmulo de amiloide ou tau, e descobriram que os efeitos protetores do bloqueio de IDO1 abrangem essas duas patologias diferentes.

Suas descobertas sugerem que o IDO1 também pode ser relevante em doenças com outros tipos de patologia, como a doença de Parkinson e a demência, bem como no amplo espectro de distúrbios neurodegenerativos progressivos conhecidos como tauopatias, explicou Paras Minhas, atual residente do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que obteve um diploma combinado de medicina e doutorado em neurociência na Escola de Medicina de Stanford e é o primeiro autor do artigo.

"O cérebro é muito dependente da glicose para alimentar muitos processos, então perder a capacidade de usar a glicose efetivamente para o metabolismo e produção de energia pode desencadear declínio metabólico e, em particular, declínio cognitivo", disse Minhas. "Por meio dessa colaboração, fomos capazes de visualizar precisamente como o metabolismo do cérebro é impactado pela neurodegeneração."