Mapeo de células cancerosas del tracto urinario

Investigadores de Weill Cornell Medicine han realizado el análisis más completo hasta la fecha del cáncer de uréter o de las cavidades de recolección de orina en el riñón, conocido como carcinoma urotelial del tracto superior (UTUC). El estudio, que comparó las características de los tumores primarios y metastásicos, proporciona nuevos conocimientos sobre la biología de estos cánceres agresivos y las posibles formas de tratarlos.

En el estudio, que se publicó en Nature Communications, los investigadores examinaron muestras de tejido de 44 tumores UTUC primarios y metastásicos. Compararon mutaciones genéticas y patrones de actividad genética en estos tumores y mapearon tipos de células utilizando una tecnología que puede visualizar marcadores de superficie de proteínas con resolución unicelular. Un hallazgo clave fue que las características moleculares básicas de estos tumores UTUC (su subtipo molecular) son en su mayoría estables durante la evolución de la etapa primaria a la metastásica. Esto sugiere que los oncólogos que tratan a pacientes de carcinoma urotelial del tracto superior (UTUC) a menudo pueden utilizar análisis de muestras de tumores primarios para el tratamiento de metástasis guiado por subtipos moleculares.

"Este conjunto de datos que generamos proporciona información única sobre la biología de UTUC y debería ser un recurso importante para investigadores y médicos", dijo el  Dr. Juan Miguel Mosquera, profesor de patología y medicina de laboratorio y director de investigación de patología en el  Instituto de Medicina de Precisión de Inglaterra  en Medicina Weill Cornell.

El Dr. Mosquera, quien también es miembro del  Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer  de Weill Cornell Medicine, codirigió el estudio con  el Dr. Bishoy Faltas, profesor asistente de medicina y la Familia Gellert-John P. Leonard, MD Research. Académico de Weill Cornell Medicine. El primer autor del estudio es el Dr. Kentaro O'Hara, quien era investigador postdoctoral en el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio y en el Instituto de Medicina de Precisión de Inglaterra cuando se realizó el estudio.

Figura: La citometría de masas por imágenes muestra el subtipo inmunoinflamado de carcinoma urotelial del tracto superior con resolución unicelular. Rojo: E-cadherina expresada en tumores; Verde: CD3 expresado en células T; Azul: ADN. Créditos: Hiranmayi Ravichandran, André Figueiredo Rendeiro and Kentaro Ohara.

Los tumores UTUC son raros en comparación con los tumores de vejiga y representan del 5 al 10 por ciento de todos los cánceres uroteliales. También se consideran relativamente agresivos y los tumores de carcinoma urotelial del tracto superior (UTUC) metastásicos son particularmente difíciles de tratar con éxito. Anteriormente, el Dr. Faltas y sus colegas arrojaron luz sobre los detalles moleculares de los tumores UTUC primarios en un  estudio de 2019 ampliamente citado. Se sabe mucho menos sobre las características de los tumores metastásicos que ya se han diseminado a órganos distantes.

Sobre la base de este trabajo, los investigadores utilizaron la secuenciación de ADN y ARN en el estudio actual para mapear las mutaciones genéticas y los patrones de actividad genética en las muestras primarias y metastásicas. Con financiación del Centro de Inmunología de Cornell, también emplearon una técnica más nueva llamada citometría de masas por imágenes. Esta técnica etiqueta proteínas de superficie clave en células individuales de las muestras, lo que permite una identificación detallada célula por célula y un mapeo espacial de los tipos de células.

"La citometría de masas por imágenes nos permitió por primera vez explorar las relaciones espaciales entre las células tumorales y otras células, como las células inmunes, que conforman el microambiente tumoral de UTUC", dijo el Dr. Mosquera, quien también es patólogo en NewYork-Presbyterian/ Centro médico Weill Cornell.

El estudio de 2019 dirigido por el Dr. Faltas reveló que los tumores UTUC primarios generalmente pertenecen a un subtipo molecular particular que también presenta una ausencia relativa de células T, lo que sugiere supresión inmune en el microambiente tumoral. El nuevo análisis confirmó este patrón y encontró que los tumores UTUC metastásicos en un paciente determinado tendían a tener las mismas características que el tumor primario.

“Con frecuencia, no podemos obtener suficiente tejido de biopsia de tumores metastásicos y tenemos que confiar en el análisis molecular del tumor primario, por lo que es importante saber que el subtipo molecular basado en la expresión de ARN es generalmente estable desde la etapa primaria hasta la metastásica.”, dijo el Dr. Faltas, quien también es director de investigación del cáncer de vejiga en el Instituto Englander de Medicina de Precisión y miembro del Centro Oncológico Meyer de Weill Cornell Medicine, y oncólogo del NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. "Pudimos comprender las contribuciones de diferentes tipos de células a estos subtipos moleculares y cómo evolucionan a lo largo de la historia natural del cáncer analizando la expresión de proteínas de cientos de miles de células individuales de estos tumores".

Los investigadores también observaron que las células tumorales UTUC metastásicas tenían mutaciones genéticas que no se encuentran en los tumores primarios. Estas diferencias fueron mucho mayores en los pacientes sometidos a quimioterapia, lo que sugiere que la quimioterapia puede haber inducido algunas mutaciones.

El estudio sienta las bases para estrategias de tratamiento de UTUC primario y metastásico altamente personalizadas y guiadas molecularmente para mejorar los resultados de los pacientes. Los conocimientos unicelulares obtenidos tienen el potencial de acelerar el desarrollo de terapias dirigidas y enfoques inmunomoduladores y transformar el panorama de la gestión del carcinoma urotelial del tracto superior (UTUC).

La investigación reportada en esta historia fue apoyada por  el Instituto Nacional del Cáncer  de los Institutos Nacionales de Salud con el número de premio  T32CA203702.  La investigación también contó con financiación del Starr Cancer Consortium.