Manejo farmacológico del dolor neuropático

Puntos clave:

· El dolor neuropático es causado por una injuria neural.

· Los síntomas que experimenta el paciente con dolor neuropático difieren de aquellos experimentados por los pacientes con dolor de tipo nociceptivo.

· Los analgésicos efectivos para el dolor nociceptivo tienen menor efecto en el dolor neuropático.

· Los antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivantes, estabilizadores de membrana y capsaicina pueden aliviar el dolor neuropático.

· Los anticonvulsivantes tienen diferentes mecanismos de acción, por lo tanto el fallo de uno de ellos, no implica que los otros no puedan ser efectivos.

Introducción:

La injuria tisular se acompaña generalmente de dolor y se describe como neuropático cuando la injuria inicial ocurre sobre el tejido neural. Luego de producida la lesión los síntomas son inicialmente localizados en el sitio distal a la misma: en contraposición en el dolor no neuropático (dolor nociceptivo) los síntomas son claros, por lo menos inicialmente, en el sitio de la injuria. Con el tiempo los márgenes entre esos tipos de dolor se tornan borrosos y uno puede coexistir con el otro. Las consecuencias de la injuria neural es la producción de cambios en la función neural tanto en el sitio de la injuria como proximal a él, produciendo síntomas de sobre o sub actividad neural. Las típicas características del dolor neuropático, además de la injuria causal, incluyen dolor punzante/lazerante, dolor quemante, parestesia/disestesia, entumecimiento y alodinia (dolor producido por estímulos normalmente no dolorosos).

Debido a los diferentes síntomas que se experimentan con el dolor neuropático y nociceptivo, hay diferencias entre los agentes que pueden producir alivio del dolor. Por ejemplo, se acepta que el dolor nociceptivo por ser tratado con morfina y drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAIDs). Sin embargo algunos estudios en el dolor neuropático sugieren la analgesia con morfina (1,2) y NSAIDs (3,4), mientras que otros no han demostrado efectos con morfina (5,6) o NSAIDs (7,8).

Capsaicina

Ha sido reconocido por casi 150 años que la aplicación tópica de extractos de la pimienta capsicum pueden producir alivio (9). Hoy en día se sabe que el agente activo contra el dolor es la capsicina la cual causa una depleción reversible del neurotransmisor sustancia P (SP) en los nervios sensoriales terminales (10) cuando es aplicado tópicamente en concentraciones apropiadas en forma repetida logrando el alivio del dolor, lo cual puede demorar varias semanas en ocurrir. La aplicación tópica de capsaicina ha demostrado reducir el dolor en una variedad de condiciones incluyendo la neuralgia post herpética (11-13), neuropatía diabética dolorosa (14-16), polineuropatía distal dolorosa crónica (17), dolor neuropático quirúrgico (18), síndrome post mastectomía (19) y osteoartritis (20-23). El efecto adverso más importante es la molestia o quemazón lo cual puede llevar a una pobre adherencia del tratamiento. El agregado de trinitrato de glicerilo (GTN) a la capsaicina reduce esta quemazón asociada a la aplicación (24,25) y puede mejorar la adhesión al tratamiento. El GTN por si mismo también posee un efecto antiinflamatorio (26,27) y esto puede aumentar la analgesia proporcionada por la capsaicina.

Antidepresivos tricíclicos

Es ampliamente aceptado que los antidepresivos tricíclicos (TCAs) poseen un efecto analgésico en el dolor neuropático (28,29) con actual evidencia de eficacia para la amitriptilina (30,34) imipramina (35), desimipramina (36-38) y clomipramina (39,40).
Este efecto analgésico es independiente de su efecto antidepresivo (41) y quizá relacionado a la dosis (42,43)

Los TCAs presentan un efecto a nivel de la liberación de la 5 hidroxitriptamina (44), las vías noradrenérgicas (45) y un efecto de bloqueo de los canales de sodio (46),  este último efecto compartido por los anestésicos locales y un grupo de anticonvulsivantes.
Desafortunadamente el indudable efecto analgésico de los TCAs es suavizado por su perfil de efectos colaterales como somnolencia y sequedad bucal, siendo éstos los efectos adversos predominantes.

Recientes estudios han detectado que la doxepina tópica, un TCA, presenta un efecto analgésico potencial en el dolor de tipo neuropático (47,48).

La aplicación tópica de doxepina se asocia a pocos efectos adversos particularmente efectos adversos a nivel central. Trabajos en animales han sugerido una potencial acción periférica de los TCAs (49,50) y pueden explicar la analgesia observada en estudios realizados en humanos.

Anticonvulsivantes

Ha sido ampliamente constatado que hay semejanzas entre la epilepsia y el dolor neuropático (en 1885 Trousseau describió la neuralgia del trigémino como la "neuralgia epileptiforme") (51) y que las drogas que son efectivas para reducir la frecuencia de las convulsiones pueden tener también un efecto analgésico en el dolor neuropático (52,53).
El primer reporte de analgesia con un anticonvulsivante en el dolor neuropático fue la fenitoína en 1942 (54). Posteriormente estudios controlados y aleatorizados (RCTs) han confirmado la evidencia de este reporte. (55,56).

En 1962 aparecieron reporte de casos de analgesia con carbamazepina (57), con el subsiguiente apoyo por parte de RCTs en neuralgia del trigémino (58) y neuropatía diabética dolorosa (59).

La carbamazepina continua siendo el anticonvulsivante más frecuentemente utilizado en el dolor neuropático (60).

Se describen efectos analgésicos similares con la lamotrigina (61-64) aunque la evidencia obtenida de un pequeño número de RCTs hasta ahora es contradictoria (65,66).
La analgesia obtenida con la lamotrigina parecería estar relacionada con la dosis, ya que los estudios que utilizaron bajas dosis no han podido encontrar dicha analgesia.
El Gabapentin un análogo estructural del neurotransmisor inhibitorio ácido gamma amino butírico (GABA), el cual paradójicamente se piensa que no ejerce sus efectos sobre los receptores GABA (67), ha demostrado recientemente reducir el dolor neuropático (68-73) y en particular la neuralgia post herpética (74) y la neuropatía diabética dolorosa (75) siendo ambas condiciones arquetipos del dolor neuropático. La potencial ventaja de la lamotrigina y el gabapentin sobre la carbamazepina son sus perfiles más favorables sobre los efectos adversos. (76). Cuando la titulación oral no es posible entonces la administración parenteral puede ser necesaria.

La administración intramuscular de fosfenitoía (un éster soluble en agua, pro droga de la fenitoína, perdiendo su infusión los efectos adversos relacionados) produce analgesia cuando el dolor neuropático está presente (81)

La infusión endovenosa de fenitoína y fosfofenitoína presentan un similar efecto analgésico con la ventaja de que el alivio se extiende mas allá del período de infusión y de la vida media intravascular de la droga (82,83)

A pesar de obtener un efecto común (reducción de la frecuencia de las convulsiones y analgesia), los anticonvulsivantes difieren en su mecanismo de acción. La fenitoína presenta un efecto bloqueante de los canales de sodio (77) mientras que la lamotrigina tiene un efecto a nivel de los canales de sodio dependientes de cambios de voltaje (78) y suprime la liberación de glutamato (79) mientras que el gabapentin parecería ejercer su acción vía la subunidad alfa delta 2 del canal de calcio (80). La consecuencia clínica de estos diferentes mecanismos de acción es que el fallo de un anticonvulsivante no significa que otro de su misma clase no vaya a funcionar.

Baclofeno

El Baclofeno como el Gabapetin, es estructuralmente similar al GABA inhibidor y hasta ahora parecería tener un mecanismo de acción que difiere del GABA (84,85) Se sabe que reduce la liberación de los neurotransmisores excitatorios glutamato y aspartato (86,87).
Aislados estudios sugieren un efecto analgésico en la neuralgia del trigémino (88,89).

Antagonistas CCK

Muchas son las causas de la incompleta analgesia con opiáceos en el dolor neuropático. Entre las causas se encuentra la elevación del péptido anti-opioide colecistoquinina (CCK) (90-92). La injuria neural produce una elevación en plasma de los niveles de CCK (93) y si se administra un antagonistas CCK, la sensibilidad al opiáceo en el dolor neuropático puede volver a aparecer. La obsoleta droga antiulcerosa el proglumide, un antagonista CCK no específico (94), ha demostrado que aumenta el efecto analgésico de la liberación sostenida de morfina en el dolor neuropático (95,96). Así como reduce los efectos de los opiáceos, el CCK se encuentra también elevado con la administración crónica de opiáceos y por lo tanto se requieren más opiáceos para lograr el mismo nivel de analgesia con el transcurso del tiempo (tolerancia) (97-103).

Los antagonistas CCK como el proglumide pueden revertir esta tolerancia. Por lo tanto  podría ser que los opiáceos se utilicen para tratar el dolor neuropático crónico administrados junto con los antagonistas CCK, sin embargo el debate continuará con respecto a sí se debe colocar una dosis límite en la preparación de morfina de liberación sostenida.

Estabilizadores de membrana

Por muchos años las infusiones endovenosas de anestésicos locales han sido utilizadas en el manejo tanto del dolor agudo como crónico: la analgesia de novocaína EV fue descripta en 1943 (104). Ha pesar de encontrarse mucha evidencia anecdótica de la analgesia con lignocaína EV (105-108) hay pocos RCT para verificar este efecto. Parece que la infusión a corto plazo (Ej. 24hs.) puede dar alivio en algunos pacientes por un período sostenido (semanas a meses).

Los anestésicos locales parenterales parecen suprimir la actividad de las fibras activas espontáneas en neuromas (109), deprimiendo las fibras aferentes C, evocando la actividad en las médula espinal (110) y silenciando la descarga ganglionar de la raíz dorsal sin bloquear la conducción nerviosa (111).

La administración parenteral de anestésicos locales puede no ser siempre factible y hay cierta evidencia que sugiere que el equivalente oral mexiletene puede también tener un efecto analgésico (112).

Ketamina

La ketamina, un antagonista del receptor N-metil D aspartato (NMDA) puede tener un efecto analgésico en el dolor neuropático (113-114). Si bien su uso está asociado con efectos adversos que limitan su utilización, recientes trabajos han sugerido un efecto potenciador de los opiáceos que puede ser aparente inclusive a dosis sub terapéuticas (115)

Boqueo nervioso

La inyección perinural de drogas parecería producir alivio del dolor en algunos pacientes con dolor de tipo neuropático por un período prolongado de tiempo. La inyección de anestésicos locales puede causar mejoría a corto plazo. Sin embargo, la adición de corticosteroides puede prolongar el tiempo de alivio, Los esteroides reducen la inflamación al reducir la síntesis de prostaglandinas (116) suprimir la descarga ectópica (117), efectos estabilizantes de membrana de las fibras C (118) y estabilizar las células del asta dorsal (119) Alguno de estos efectos puede contribuir a la producción del alivio del dolor. Con el ejemplo de la administración de esteroides a nivel epidural hay una evidencia contradictoria con algunos reportes alegando beneficios (120), mientras que otros sugieren beneficios menos significativos en términos de extensión y duración del alivio (121´-122).

Clonidina

La clonidina un  agonista del adrenoreceptor alfa, ha sido utilizado por muchos años como un agente antihipertensivo. Cuando se administra por vía epidural o intratecal tiene un efecto las vías descendentes noradrenérgicas (123-124) lo cual produce analgesia (125-128). Desafortunadamente la administración oral no se asocia con tal alivio.

Discusión

Mientras muchos otros agentes pueden ser utilizados en el tratamiento del dolor neuropático, su uso no ha sido verificado por estudios apropiados. Se espera que el uso racional de las drogas aumente las posibilidades de lograr analgesia en el paciente con dolor neuropático. Sin embargo cuando uno considera los "números necesarios para tratar" (NNT) que es el número de pacientes que necesitan tomar la droga para lograr el 50% de reducción de esos síntomas en un paciente, para la medicación utilizada en el dolor neuropático es claro que es siempre mayor a 2.5 (28,52)

Por consiguiente ninguna intervención terapéutica es garantía de éxito. Esto es similar a las drogas utilizadas en el dolor nociceptivo donde el NNT varía desde 3.1 con paracetamol 500mg/codeína 60 mg, a 3.6 con paracetamol 600 mg o 500 mg, y a 9.1 con codeína 60 mg (129).

Por consiguiente a menudo puede ser necesario trabajar en una línea a través de una lista de opciones de tratamiento antes de que la analgesia sea lograda. Inevitablemente cualquier alivio producido debe ser contrapuesto con los efectos adversos de la droga, ya que la mejoría en la calidad de vida (reducción del dolor, mejoría del humor, aumento de la movilidad, mejor sueño con mínimos efectos adversos del tratamiento) es la meta terapéutica.

La poli medicación es un peligro real, con  pacientes recibiendo medicaciones en espera del alivio, mientras no observan un efecto aparente. Se requiere de trabajos dirigidos a tratamientos con medicaciones por un período definido de tiempo con valoración antes y después del mismo.

El manejo farmacológico va a producir la analgesia deseada en algunos, pero no en todos los pacientes. En aquellos que no respondan, otras modalidades de tratamiento pueden ser consideradas, desde cambios en la conducta, hasta la utilización de técnicas médicas invasivas. En un futuro dispondremos de nuevos agentes los cuales pueden o no proveer analgesia útil en el dolor neuropático. Estos incluyen a agentes con efectos más específicos a nivel del bloqueo de los canales de sodio, bloqueantes de los canales de calcio y una nueva generación de anticonvulsivantes, debiendo sacar provecho de la mayor expansión del conocimiento generado a través del trabajo de las ciencias básicas.