Introducción |
La lipoproteína(a) [Lp(a)] constituye un factor de riesgo causal e independiente para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Su estructura, integrada por una partícula de apoB-100 unida covalentemente a la apolipoproteína(a), confiere propiedades proaterogénicas y trombogénicas. Diversas investigaciones poblacionales han confirmado que niveles elevados de Lp(a) se asocian con mayor riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y estenosis aórtica, incluso en sujetos con concentraciones normales de colesterol LDL.
El interés en la Lp(a) ha crecido debido a la ausencia de intervenciones farmacológicas eficaces para su reducción sostenida. Este artículo sintetiza la evidencia científica reciente sobre el impacto de las terapias hipolipemiantes disponibles en los niveles plasmáticos de Lp(a) y analiza sus posibles implicancias clínicas.
Hallazgos principales |
La revisión integró 147 ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron 145 314 participantes adultos. Las intervenciones evaluadas abarcaron estatinas, ácido bempedoico, ezetimibe, ácidos grasos omega-3, fibratos, anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 (PCSK9mAbs), inclisirán, inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) y niacina.
Los resultados demostraron reducciones significativas de Lp(a) con las siguientes clases terapéuticas:
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PCSK9mAbs: descenso medio de 6,37 mg/dL, equivalente a un 29 % respecto del valor basal.
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Inclisirán: reducción de 4,76 mg/dL (22 %).
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Inhibidores de la CETP: disminución de 6,77 mg/dL (46 %).
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Niacina: reducción de 7,06 mg/dL (37 %).
En contraste, estatinas, ácido bempedoico, ezetimibe, ácidos grasos omega-3 y fibratos no modificaron de manera significativa los niveles de Lp(a). Los análisis por subgrupos revelaron que la magnitud del descenso fue proporcional a la concentración basal, observándose los mayores efectos en pacientes con Lp(a) ≥50 mg/dL.
Los PCSK9mAbs exhibieron el comportamiento más coherente, con reducciones absolutas de hasta 13,78 mg/dL en los niveles elevados de base. Su mecanismo probable involucra la disminución de la síntesis hepática de apoB y apo(a), junto con un aumento del aclaramiento mediado por receptores LDL y plasminógeno.
Los inhibidores de la CETP, aunque no aprobados para uso clínico, mostraron resultados alentadores con compuestos de nueva generación como obicetrapib, que demostró un perfil de seguridad aceptable y reducción concomitante de LDL-C y apoB.
Por su parte, la niacina redujo Lp(a) de forma significativa, pero sin impacto comprobado en los eventos cardiovasculares mayores. Ensayos de gran escala, como AIM-HIGH y HPS2-THRIVE, no evidenciaron beneficios clínicos adicionales y sí reportaron efectos adversos relevantes, entre ellos rubefacción, intolerancia gastrointestinal y alteraciones hepáticas.
Interpretación y perspectivas |
Aunque las reducciones obtenidas fueron estadísticamente significativas, su magnitud parece insuficiente para generar un beneficio clínico relevante. Estudios genéticos y de randomización mendeliana indican que se requerirían reducciones absolutas de entre 65 y 100 mg/dL para alcanzar un descenso del riesgo cardiovascular similar al logrado mediante la reducción de 1 mmol/L de colesterol LDL. Sin embargo, en pacientes con concentraciones extremadamente elevadas de Lp(a), descensos parciales podrían resultar clínicamente significativos.
Los fármacos hipolipemiantes convencionales mantienen su papel central en la reducción global del riesgo aterosclerótico, dado su impacto comprobado sobre el LDL-C. En este contexto, la combinación terapéutica dirigida simultáneamente a LDL-C y Lp(a) podría representar una estrategia más eficaz en pacientes de alto riesgo.
Hasta la actualidad, no se dispone de terapias aprobadas que actúen de forma específica sobre la Lp(a). El aféresis lipoproteica es una opción eficaz pero invasiva y de difícil implementación por su demanda logística y frecuencia de aplicación. En contraste, las nuevas terapias génicas, como los oligonucleótidos antisentido (pelacarsen) y los ARN interferentes (olpasiran, zerlasiran, lepodisiran), muestran reducciones superiores al 90 % en estudios preliminares y podrían modificar sustancialmente el manejo clínico de este marcador en los próximos años.
Conclusiones |
Entre las terapias hipolipemiantes actualmente disponibles, los PCSK9mAbs, inclisirán, los inhibidores de la CETP y la niacina demostraron reducciones significativas en los niveles plasmáticos de lipoproteína(a). No obstante, la magnitud de dichos descensos aún no alcanza el umbral necesario para generar beneficios clínicos demostrables.
El conjunto de la evidencia enfatiza la importancia de incorporar la medición de Lp(a) en la evaluación integral del riesgo aterosclerótico y de impulsar el desarrollo de agentes específicos que logren descensos más pronunciados. Las terapias actualmente en investigación podrían constituir un hito en la prevención y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.