Lipoproteína a

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte e incapacidade em todo o mundo. O papel das lipoproteínas que contêm apolipoproteína B100 (apoB) como determinantes centrais da aterogênese e do risco de DCV está bem estabelecido na literatura. A concentração de apoB no plasma é um marcador tanto do risco cardiovascular quanto da gravidade da doença. A lipoproteína(a) [Lp(a)] é uma partícula que contém apoB ligada a uma proteína hidrofílica, altamente glicosilada, chamada apolipoproteína(a) (apo(a)).

A montagem da Lp(a) não é um mecanismo completamente definido. O mais estudado é a variação na taxa de secreção de apo(a) dependente do tamanho de sua isoforma. Isoformas grandes permanecem retidas por mais tempo no retículo endoplasmático, apesar de serem dobradas na mesma taxa que as menores, e estão sujeitas a uma degradação aumentada pelo proteassoma. Esse mecanismo contribui para a correlação inversa geral entre o tamanho da isoforma de apo(a) e os níveis plasmáticos de Lp(a). No entanto, outros mecanismos podem contribuir para a sua formação.

A montagem das partículas de Lp(a) envolve um processo em 2 etapas, no qual as interações não covalentes dependentes da lisina entre apo(a) e apoB precedem a formação de ligações covalentes de dissulfeto entre apo(a) e apoB, resultando nas partículas de Lp(a).

Dados epidemiológicos oferecem suporte para o papel causal da elevação da Lp(a) no desenvolvimento da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA). No entanto, os seus altos níveis podem variar de acordo com o ensaio e as unidades de medida utilizadas, a ancestralidade, as características clínicas e doenças subjacentes. Esses fatores dificultam o estabelecimento de limiares universais para uso clínico.

Os níveis de Lp(a) são aproximadamente 70% a ≥90% determinados geneticamente. A variante de número de cópias KIV2 está inversamente relacionada à concentração dessa partícula e estima-se que esteja associada a 19% a 69% da heterogeneidade interindividual nas concentrações de Lp(a). Além disso, numerosos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) estão fortemente associados aos seus níveis.

O alelo APOE ε2 também foi associado a níveis mais baixos de Lp(a). Estudos recentes apontaram para relacionamentos adicionais dos níveis dessa lipoproteína com APOH; este gene codifica a β2-glicoproteína 1. A contribuição de outros genes na regulação dos níveis de Lp(a) requer mais investigação.

Grandes estudos de epidemiologia genética documentaram associações fortes e graduais entre altos níveis de Lp(a) e os correspondentes genótipos de risco LPA, com aumento do risco de doença coronariana (DC) e doença valvular aórtica calcificada (DVAC). Em outra análise, com dados sobre níveis de Lp(a) e genótipos KIV2, cada aumento de 2 vezes nos níveis de Lp(a) determinados geneticamente foi associado a um risco 22% maior de infarto do miocárdio.

As associações da Lp(a) com doenças cerebrovasculares e acidente vascular cerebral (AVC) são menos claras. O papel da Lp(a) no risco de AVC é apoiado por um grande estudo genético, no qual 4 SNPs, associados a baixos níveis de Lp(a), foram relacionadas a um risco 13% menor de AVC para cada desvio padrão (DP) de níveis de Lp(a) geneticamente mais baixos. Este mesmo estudo observou um risco aproximadamente 30% a 40% menor de DC, doença arterial periférica e DVAC.

Diversos estudos estão investigando se os tamanhos de apo(a) podem estar associados ao risco de DCVA. Vários relataram que a presença de um pequeno apo(a) ou a combinação de um alto nível de Lp(a) com uma isoforma pequena de apo(a) estava associada ao risco de DCVA. Entretanto, os dados são conflitantes e precisam ser investigados mais a fundo.

Está bem estabelecido que os níveis de Lp(a) diferem entre grupos raciais e étnicos auto-relatados. Indivíduos negros de ascendência africana e populações sul-asiáticas têm níveis medianos de Lp(a) mais altos do que indivíduos brancos ou do leste asiático. Essa diferença pode resultar principalmente de níveis mais altos de Lp(a) associados a alelos apo(a) de tamanho médio. Em indivíduos brancos, altos níveis de Lp(a) estão associados a alelos pequenos.

Uma análise recente do UK Biobank forneceu o maior estudo até agora examinando o risco de DCVA associado à Lp(a) em uma amostra ampla e diversificada de 460.000 indivíduos. Os níveis medianos de Lp(a) foram de 19,6 nmol/L no geral, e de 19, 31, 75 e 16 nmol/L entre participantes que se identificaram como brancos, sul-asiáticos, negros e chineses, respectivamente. Eles também foram um pouco mais altos entre as mulheres (22 nmol/L) do que entre os homens (17 nmol/L). O risco de DCVA associado a níveis mais altos de Lp(a). O risco padronizado para DCVA foi 11% maior para cada incremento de 50 nmol/L, independente dos grupos raciais e étnicos.

A determinação dos níveis de Lp(a) é realizada por meio de imunoensaios utilizando anticorpos específicos para apo(a). Entretanto, dois problemas principais afetam a precisão dos resultados e sua interpretação clínica. O primeiro, relacionado à variabilidade do tamanho de apo(a), resulta na subestimação ou superestimação dos níveis de Lp(a) medidos por diferentes imunoensaios. No entanto, métodos recentes conseguem quantificar a Lp(a) com um impacto reduzido do seu tamanho. O segundo é que, atualmente, existem duas abordagens para a calibração de imunoensaios, resultando em unidades diferentes para a apresentação dos resultados de Lp(a).

O primeiro método a medir Lp (a) foi apresentado na década de 1970. Esse consistia em purificar essa proteína do plasma, e os componentes de proteína, lipídio e carboidrato eram medidos individualmente. A soma desses recebeu um valor em miligramas por decilitro. Já, o considerado padrão ouro, método ELISA, foi calibrado em nanomoles por litro de apo(a), refletindo o número de partículas. A existência de 2 unidades diferentes para expressar os níveis de Lp(a) é confusa, e não há um fator de conversão para ir de miligramas por decilitro para nanomoles por litro ou vice-versa. Melhorias nos métodos de medição e a apresentação dos valores em nanomoles por litro são etapas essenciais para a harmonização dos ensaios.

Atualmente, não há provas definitivas de que a redução farmacológica específica da Lp(a) diminua os desfechos cardiovasculares adversos. No entanto, dados genéticos apoiam essa noção. Assim, muitos clínicos têm o objetivo secundário de reduzir a Lp(a) além de diminuir o LDL-C e apoB em pacientes de alto risco, especialmente quando eventos recorrentes de DCVA ocorrem.

A intervenção clinicamente mais eficaz disponível para a redução da Lp(a) é a aferese de lipoproteínas. Esse procedimento é normalmente realizado a cada 2 semanas, já que os níveis de Lp(a) retornam aos seus níveis elevados nesse intervalo. Esse procedimento é aprovado para a redução do LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar funcional e doença arterial coronariana que apresentam LDL-C >100 mg/dL (independentemente do nível de Lp(a)), enquanto também recebem tratamentos de redução lipídica maximamente tolerados e intervenções no estilo de vida. Durante um único tratamento de 3 a 4 horas, a concentração de Lp(a) é diminuída agudamente em cerca de 50% a 85%.

Os tratamentos padrão de redução de LDL-C e apoB têm eficácia mínima na redução da Lp(a), com algumas estatinas aumentando minimamente seus níveis. Notavelmente, dados de ensaios com anticorpos monoclonais direcionados contra o PCSK9 demonstraram uma redução modesta da Lp(a) de 25% a 30%. Uma análise recente sugeriu que a redução da Lp(a) mediada por alirocumabe contribuiu de forma independente para a redução de eventos cardiovasculares adversos maiores. A niacina pode reduzir a Lp(a) de forma dependente da dose em até 25% a 40%, mas o benefício cardiovascular dessa intervenção é desconhecido.

Várias terapias experimentais destinadas à parte apo(a) da Lp(a) estão em desenvolvimento. Um oligonucleotídeo antisense para apo(a), o pelacarsen, reduziu a Lp(a) em 80% com uma dose de 20 mg administrada subcutaneamente uma vez por semana.

Em síntese, a Lp(a) representa um importante fator de risco na patogenia da DCVA, com seus níveis sendo fortemente influenciados por fatores genéticos e variáveis étnicas. A necessidade urgente de métodos padronizados para a quantificação da Lp(a) e de terapias eficazes para sua redução é evidente, especialmente diante da limitação das opções terapêuticas atualmente disponíveis. Embora a aferese de lipoproteínas se mostre promissora, a pesquisa contínua em tratamentos experimentais é fundamental para esclarecer os mecanismos subjacentes à formação da Lp(a) e para viabilizar intervenções eficazes que possam reduzir a incidência e a gravidade da DCVA no futuro. A compreensão aprofundada e a inovação nesse campo são cruciais para avançar na prevenção e no manejo dessa condição devastadora.