Lesión hepática aguda severa por medicación hepatotóxica

La lesión hepática aguda (LHA) inducida por fármacos es la causa más común de insuficiencia hepática aguda en los EE. UU. y Europa. A pesar de su importancia clínica, no existe un enfoque sistemático para clasificar la hepatotoxicidad.

Los investigadores han utilizado los informes de casos de hepatotoxicidad por medicamentos que figuran en el sitio web LiverTox de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. para crear categorías de probabilidad de LHA grave por fármacos (categoría A [causa bien conocida], ≥50 casos; categoría B [muy probable], 12-49 casos; categoría C [probable], 4-11 casos; y categoría D [posible], 1-3 casos). Sin embargo, los casos de LHA inducidos por medicamentos con frecuencia no se notifican. Además, la categorización de los medicamentos hepatotóxicos utilizando informes de casos no tiene en cuenta la cantidad de personas expuestas y puede no reflejar con precisión la incidencia de LHA grave. 

La evaluación de las tasas de incidencia de LHA inducida por medicamentos mediante datos del mundo real (datos relacionados con el estado de salud del paciente y/o la prestación de atención médica recopilados rutinariamente de fuentes fuera de un entorno de investigación) ofrece un medio independiente para categorizar la hepatotoxicidad farmacológica potencial.

Debido a que la LHA inducida por fármacos es difícil de confirmar en la práctica clínica, sigue siendo un diagnóstico de exclusión y es susceptible de clasificación errónea, los investigadores podrían evaluar la LHA grave basándose en mediciones de laboratorio de lesión hepática después de excluir sistemáticamente las causas no relacionadas con fármacos. Este enfoque proporcionaría una detección más objetiva de la hepatotoxicidad. Sin embargo, la evidencia del mundo real sobre las tasas de LHA grave después del consumo de medicamentos hepatotóxicos sospechosos sigue siendo desconocida. 

Este estudio evaluó las tasas de hospitalización por LHA grave después del inicio ambulatorio de medicamentos hepatotóxicos sospechosos. Los medicamentos con al menos 4 informes publicados de hepatotoxicidad se consideraron hepatotoxinas sospechosas.

Para aumentar la probabilidad de que los eventos graves de LHA estuvieran relacionados con la medicación, se evaluaron las tasas después de censurar las enfermedades hepáticas, las enfermedades biliares u otras afecciones que precipitaran los hallazgos de LHA. Por último, se evaluó si las tasas observadas de LHA grave reflejaban las categorías existentes de hepatotoxicidad basadas en la cantidad de informes de casos publicados.

Diseño del estudio y fuente de datos. Este estudio realizó estudios de cohorte de inicio de medicamentos sospechosos de hepatotoxicidad dentro del Departamento de Asuntos de Veteranos (AV) de los EE. UU.

Pacientes.  Los pacientes eran elegibles para su inclusión en una cohorte de inicio de medicación si tenían:
(1) una dispensación ambulatoria de cualquiera de los 220 medicamentos hepatotóxicos sospechosos entre el 1 de octubre de 2000 y el 30 de septiembre de 2021; y
(2) 365 días o más sin una dispensación previa para ese medicamento. Se centraron en el inicio de la medicación ambulatoria para aumentar la probabilidad de que los eventos graves de LHA estuvieran relacionados con los fármacos.

El medicamento no se evaluó si:
(1) no se dispensó en el AV durante el período del estudio;
(2)se administró por inyección o vía intravenosa;
(3) se usó para el tratamiento de trastornos por consumo de alcohol o enfermedades hepáticas; o
(4) era un anticoagulante, que evitaría la identificación de la coagulopatía relacionada con la LHA. No se evaluaron medicamentos tópicos, óticos, oftálmicos, subdérmicos, rectales o vaginales. 

La fecha índice fue la fecha en que se administró inicialmente el medicamento en el ámbito ambulatorio. Los pacientes se incluyeron en más de 1 cohorte si recibieron múltiples medicamentos sospechosos de ser hepatotóxicos. Los 365 días previos a la fecha índice representaron el período de referencia.

Se excluyeron a los pacientes si, durante el período de referencia, habían tenido:
(1) hospitalización por LHA grave;
(2) dispensación de un anticoagulante;
(3) antecedentes de enfermedad hepática o biliar; o 
(4) una afección que podría precipitar hallazgos compatibles con LHA grave.

Se excluyeron además a aquellos que, durante el inicio, tenían 2 resultados de alanina aminotransferasa (ALT) de 40 U/L o más con al menos 6 meses de diferencia, 1 nivel de ALT mayor a 100 U/L o 1 resultado de fosfatasa alcalina con un nivel mayor a 172 mg/dL. 

El seguimiento comenzó en la fecha índice y continuó hasta el punto final del estudio, la interrupción del medicamento, la dispensación de anticoagulantes, enfermedad hepática o biliar incidente u otra afección que precipitara los hallazgos de LHA, 12 meses después de la fecha índice (porque la LHA inducida por medicamentos generalmente se desarrolla dentro de los 12 meses posteriores al inicio), el último contacto con AV o el 30 de septiembre de 2021, lo que ocurriera primero.

Resultado principal del estudio. El resultado primario fue la hospitalización por LHA grave, definida por cualquiera de las siguientes dentro de los primeros 2 días de admisión: (1) nivel de ALT mayor a 120 U/L más bilirrubina total mayor a 2,0 mg/dL (definición 1); o (2) índice internacional normalizado (RIN) de 1,5 o más, junto con una bilirrubina total mayor a 2,0 mg/dL (definición 2).

Covariables. Los datos iniciales incluyeron fecha, vía de administración y días de suministro del medicamento; edad; sexo; índice de masa corporal (IMC); diagnósticos de diabetes e hiperlipidemia; recuento de medicamentos en la fecha de inicio; y resultados de RIN, bilirrubina total, ALT y fosfatasa alcalina. El recuento de medicamentos se evaluó debido a la asociación lineal observada entre el número de medicamentos dispensados ​​y las interacciones farmacológicas.

El recuento de medicamentos se definió por el número de medicamentos únicos dispensados ​​90 días o menos antes de la fecha índice; los pacientes se clasificaron como polifarmacia si se dispensaron 5 o más medicamentos. Para los medicamentos coformulados, cada componente se contabilizó por separado. Los datos recopilados durante el seguimiento incluyeron el número de días de suministro de medicamentos; ALT, RIN y nivel de bilirrubina total; uso de anticoagulantes; trasplante de hígado; y mortalidad por todas las causas dentro de los 180 días posteriores a la hospitalización por LHA grave. 

El estudio incluyó a 7.899.888 pacientes que iniciaron tratamiento ambulatorio con un medicamento hepatotóxico sospechoso (media de edad, 64,4 años, 92,5% hombres, 55,1% con polifarmacia). 

Entre los 220 medicamentos con 4 o más informes publicados de hepatotoxicidad, 26 no pudieron evaluarse porque (1) no se dispensaron en el AV (n=8), (2) se administraron por vía inyectable o intravenosa (n=13), (3) se usaron para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol o la enfermedad hepática (n=2) o (4) eran anticoagulantes (n=3), lo que dejó 194 medicamentos para evaluación.

Se identificaron 1739 hospitalizaciones por LHA grave; 5 pacientes (0,3%) se sometieron a un trasplante de hígado y 473 (27,2%) murieron dentro de los 180 días posteriores a un evento. Después de calcular las tasas ajustadas por edad y sexo de LHA grave, 91 medicamentos (46,9%) no se incluyeron en el análisis primario porque el IC 95% era más de 3 veces la estimación puntual de LHA grave o había muy poco tiempo-persona de seguimiento. Tres de estos medicamentos (didanosina, nevirapina y pirazinamida) tuvieron tasas de ≥ 10 eventos por 10.000 personas-año, mientras que 68 medicamentos no tuvieron eventos observados.

Las tasas de incidencia de LHA grave oscilaron entre 0 eventos por 10.000 personas-año (candesartán, minociclina) y 86,4 eventos por 10.000 personas-año (estavudina). Siete medicamentos (estavudina, erlotinib, lenalidomida o talidomida, clorpromazina, metronidazol, proclorperazina e isoniazida) mostraron tasas de ≥ 10 eventos por 10.000 personas-año, y 10 (moxifloxacina, azatioprina, levofloxacina, claritromicina, ketoconazol, fluconazol, captopril, amoxicilina-clavulanato, sulfametoxazol-trimetoprima y ciprofloxacina) tuvieron tasas entre 5,0 y 9,9 eventos por 10.000 personas-año. A pesar de que estos medicamentos tienen las tasas más altas de LHA grave, 11 medicamentos (64%) se clasificaron en las categorías B o C menos hepatotóxicas según los informes de casos. Once medicamentos (64%) en los grupos 1 y 2 eran antimicrobianos.

En el análisis de sensibilidad, espués de realizar ajustes adicionales para diabetes, hiperlipidemia y obesidad, las tasas de LHA grave se mantuvieron similares. Entre los medicamentos con tasas que pudieron estimarse con suficiente precisión, las agrupaciones fueron similares en hombres y mujeres. La ​​tasa de LHA grave con medicamentos con estrógeno o progestina fue mayor en hombres que en mujeres (10,4 vs. 0 eventos por 10.000 personas-año). Después de limitar cada cohorte a personas < 65 años, las tasas de LHA grave fueron ligeramente menores en magnitud en comparación con el análisis primario.

Las tasas de LHA grave para captopril y sulfametoxazol disminuyeron de 5,8 a 2,7 y de 5,1 a 3,1 eventos por 10.000 persona-año, respectivamente; sin embargo, las agrupaciones de los medicamentos restantes se mantuvieron preservadas. Después de excluir a las personas a las que se les dispensó adicionalmente medicamentos posiblemente hepatotóxicos de los grupos 1 y 2 en los ≤ 90 días previos, las tasas de LHA grave para estos medicamentos fueron ligeramente inferiores a las del análisis primario.

Las tasas de resultados para fluconazol y captopril disminuyeron de 6,0 a 1,8 y de 5,8 a 2,6 eventos por 10.000 personas-año, respectivamente, pero las agrupaciones para otros medicamentos se conservaron en general con las tasas recalculadas. Cuando se examinó la LHA grave en presencia de polifarmacia, las tasas de resultados fueron similares a las del análisis primario. 

Esta serie de estudios de cohorte utilizó datos del mundo real para medir las tasas de incidencia de hospitalización por LHA grave después del inicio ambulatorio de medicamentos sospechosos de ser hepatotóxicos entre personas sin enfermedad hepática o biliar preexistente. Los análisis identificaron 17 medicamentos (grupos 1 y 2) con las tasas más altas de LHA grave. Estos medicamentos siguieron siendo los más potencialmente hepatotóxicos después de excluir a los usuarios concomitantes de otros medicamentos de los grupos 1 y 2 y con polifarmacia.

Los medicamentos antimicrobianos representaron el 64% de los medicamentos de los grupos 1 y 2 con las tasas más altas de LHA grave. Los medicamentos antimicóticos y los antirretrovirales más antiguos han sido particularmente implicados como hepatotóxicos.

Los métodos utilizados en este estudio podrían permitir la medición de las tasas de LHA grave de los medicamentos y permitir la evaluación de las señales de seguridad de hepatotoxicidad a partir de informes espontáneos.

El estudio tiene implicaciones importantes para la atención clínica. Los pacientes que inician un medicamento con una alta tasa de LHA grave podrían requerir un control más estrecho de las pruebas de laboratorio relacionadas con el hígado para detectar la disfunción hepática en evolución de manera más temprana, lo que podría mejorar el pronóstico. Dentro de los sistemas de registros médicos electrónicos, los mensajes automatizados podrían alertar a los médicos que ordenan un medicamento de alto riesgo sobre el potencial de LHA grave.

Los resultados también proporcionan evidencia del mundo real de la seguridad hepática de ciertos medicamentos. Por ejemplo, aunque algunas estatinas se incluyeron en la categoría A o B según los casos informados de hepatotoxicidad, las tasas de LHA grave para estos medicamentos fueron bajas (<1,0 evento por 1 0 000 personas-año). 

Este estudio de cohorte demostró que los datos del mundo real pueden utilizarse para medir las tasas de hospitalización por LHA grave tras el inicio ambulatorio de medicamentos sospechosos de ser hepatotóxicos entre personas sin enfermedad hepática o biliar preexistente.

Se identificaron los medicamentos con las tasas más altas de LHA grave después de censurar las causas no relacionadas con los fármacos. Este estudio proporciona un marco para investigar las señales de seguridad de la hepatotoxicidad posterior a la comercialización.