Lesión de la barrera hematoencefálica y neuroinflamación en la preeclampsia y la eclampsia

La preeclampsia es un trastorno endotelial multiorgánico que complica el 5 % de los embarazos y causa más de 60 000 muertes maternas a nivel mundial cada año.

Las complicaciones cerebrales de la preeclampsia, como la eclampsia, el edema cerebral y la hemorragia intracraneal, contribuyen de forma importante a la mortalidad materna directa. Las mujeres que experimentan preeclampsia y complicaciones asociadas enfrentan un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, demencia, migraña, epilepsia y deterioro cognitivo en etapas posteriores de la vida.

La alteración de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral, la lesión de la barrera hematoencefálica y la neuroinflamación son mecanismos propuestos que subyacen a las complicaciones cerebrales. Sin embargo, se desconocen los mecanismos fisiopatológicos y el origen de la neuroinflamación.

Este estudio observacional transversal, realizado entre marzo de 2021 y junio de 2023, incluyó mujeres con eclampsia, preeclampsia y embarazos normotensos ingresadas en el Hospital Tygerberg de Ciudad del Cabo (Sudáfrica) que se sometieron a cesárea. Se recolectaron muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) y plasma durante la misma.

La lesión de la barrera hematoencefálica se evaluó mediante inmunonefelometría para albúmina y ensayos ELISA para claudina-5 y metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9). Los marcadores neuroinflamatorios se analizaron con el ensayo de detección de citocinas humanas multiplex Bio-Plex Pro. Los datos se analizaron con métodos paramétricos y se presentan como cambios en la media geométrica (cociente de medias geométricas) entre los grupos.

En el período de estudio se incluyeron 1244 mujeres y se obtuvieron muestras de líquido cefalorraquídeo y/o plasma de 129. Once mujeres presentaron eclampsia, 17 preeclampsia con complicaciones en órganos diana, 88 preeclampsia sin complicaciones y 13 embarazos normotensos.

Las mujeres con preeclampsia complicada incluyeron 7 con edema pulmonar, 7 con síndrome HELLP y 3 con insuficiencia renal grave (creatinina >120 μmol/L). Tres mujeres con eclampsia también presentaron edema pulmonar y una presentó síndrome HELLP. Tres presentaron eclampsia recurrente.

Las mujeres con eclampsia y preeclampsia tenían una edad media menor, mayor probabilidad de ser nulíparas y requerir una cesárea de urgencia. Las mujeres con preeclampsia con complicaciones, pero no con eclampsia, dieron a luz a una edad gestacional más temprana y sus bebés tuvieron un peso medio al nacer menor. Ninguna de las mujeres que presentó eclampsia presentaba hipertensión crónica.

Las concentraciones de claudina-5 en LCR fueron 4 veces mayores en mujeres con eclampsia en comparación con las mujeres con preeclampsia y complicaciones de órganos diana, y 3,1 veces mayores en comparación con las mujeres con preeclampsia sin complicaciones. Las mujeres con eclampsia también presentaron un aumento de 2,7 veces en comparación con los controles normotensos.

Las mujeres con preeclampsia, con o sin complicaciones, no presentaron diferencias significativas en las concentraciones de claudina-5 en el LCR en comparación con los controles normotensos.

La MMP-9 aumentó 2,4 veces en el LCR al comparar a las mujeres con eclampsia con las mujeres con preeclampsia y complicaciones en órganos diana. No se observaron otras diferencias significativas en las concentraciones de MMP-9.

No se observaron diferencias en la proporción de LCR a albúmina plasmática en mujeres con eclampsia en comparación con los controles normotensos. Las mujeres con preeclampsia y complicaciones en órganos diana presentaron una proporción de albúmina un 30 % menor en comparación con aquellas sin complicaciones. Las mujeres con preeclampsia sin complicaciones presentaron una proporción de albúmina 1,5 veces mayor en comparación con los controles normotensos.

> Reclutamiento inflamatorio. La eclampsia se asoció con un aumento de las concentraciones de varias quimiocinas en LCR, reflejando el reclutamiento inflamatorio. Las mujeres con eclampsia presentaron un aumento de 6 veces en las concentraciones de IL-8 en comparación con las mujeres con preeclampsia y complicaciones en órganos diana, un aumento de 7 veces en comparación con las mujeres con preeclampsia sin complicaciones, y un aumento de 7,2 veces en comparación con los controles normotensos. Las mujeres con eclampsia también presentaron un aumento de 4,3 veces en la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) en comparación con las mujeres con preeclampsia y complicaciones en órganos diana, un aumento de 3,3 veces en comparación con las mujeres con preeclampsia sin complicaciones, y un aumento de 2,8 veces en comparación con los controles normotensos. Las mujeres con preeclampsia con complicaciones en órganos diana presentaron niveles de MCP-1 un 35 % más bajos en comparación con los controles normotensos. Se detectó proteína alfa regulada por el crecimiento (GRO-α) en 5/11 mujeres con eclampsia, ninguna con preeclampsia con complicaciones, 1/88 (1,2%) con preeclampsia sin complicaciones y ninguna de las mujeres control normotensas.

> Señales citotóxicas. Varias citocinas de señalización citotóxica estaban elevadas en mujeres con eclampsia. Las concentraciones de IL-6 en LCR fueron 12 veces mayores en comparación con las mujeres con preeclampsia con complicaciones en órganos diana, 14 veces mayores en comparación con las mujeres con preeclampsia sin complicaciones, y 21 veces mayores en comparación con los controles. Las mujeres con eclampsia presentaron concentraciones de IFN-γ 2,9 veces mayores en comparación con las mujeres con preeclampsia con complicaciones y 2,8 veces mayores en comparación con las mujeres con preeclampsia sin complicaciones. El factor de crecimiento nervioso β (β-NGF), un signo de lesión neuronal, se halló en 6/11 mujeres con eclampsia, 1/17 mujeres con preeclampsia con complicaciones, 32/88 mujeres con preeclampsia sin complicaciones y en ningún grupo de control normotenso.

> Inmunomodulación. En la inflamación aguda, las señales moduladoras de la inflamación contrarrestan la respuesta inflamatoria. Las mujeres con eclampsia presentaron un aumento de 1,8 veces en las concentraciones de IL-10 en comparación con las mujeres con preeclampsia con complicaciones en órganos diana y un aumento del doble en comparación con las mujeres con preeclampsia sin complicaciones. El factor inhibidor de la leucemia (LIF), una citocina neuropoyética que regula las acciones proinflamatorias y antiinflamatorias, fue 2,6 veces mayor en mujeres con eclampsia que en mujeres con preeclampsia y complicaciones, y 3,8 veces mayor que en mujeres con preeclampsia sin complicaciones. Las mujeres con preeclampsia y complicaciones en órganos diana presentaron concentraciones similares de LIF en comparación con los controles normotensos. El LIF se redujo en un 65 % en mujeres con preeclampsia sin complicaciones en comparación con los controles normotensos.

Las concentraciones del factor neuroprotector de células madre (SCF) fueron un 50 % más bajas en mujeres con eclampsia, un 57 % más bajas en mujeres con preeclampsia con complicaciones en órganos diana y un 52 % más bajas en mujeres con preeclampsia sin complicaciones en comparación con los controles normotensos. Las concentraciones de factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) se redujeron en un 39 % en mujeres con preeclampsia con complicaciones y en un 33 % en mujeres con preeclampsia sin complicaciones en comparación con los controles normotensos. Las concentraciones de TNF-α fueron similares en ambos grupos.

Se encontraron correlaciones positivas débiles entre todos los marcadores de lesión de la barrera hematoencefálica en el líquido cefalorraquídeo. Se observó una alta correlación positiva entre las citocinas proinflamatorias IL-6 e IL-8 y una correlación positiva débil entre TNF-α e IL-6. No se observó correlación entre los marcadores inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo y el plasma.

La eclampsia se asocia con lesión de la barrera hematoencefálica y aumento de la actividad neuroinflamatoria, independientemente de la inflamación sistémica. El aumento de las señales relacionadas con el reclutamiento inflamatorio, las vías citotóxicas, la modulación inflamatoria y la reducción de la neuroprotección indican una lesión cerebral aguda, que podría conducir a la muerte de células neuronales. Las mujeres con preeclampsia mostraron poca o ninguna lesión de la barrera hematoencefálica y solo cambios neuroinflamatorios moderados.

En un estudio piloto previo de los autores, la eclampsia se asoció con un aumento de las concentraciones de IL-6, IL-8 y TNF-α en LCR y una elevada proporción de albúmina, sugiriendo lesión e inflamación de la barrera hematoencefálica. Los hallazgos proporcionan evidencia de que la eclampsia se asocia con lesión de la barrera hematoencefálica y aumento de la neuroinflamación. La lesión de la barrera hematoencefálica en la preeclampsia no se ha estudiado en profundidad.

Se observó un aumento de las concentraciones de claudina-5 en LCR en la eclampsia, lo que indica que la disrupción de la unión estrecha cerebrovascular es una posible causa de lesión de la barrera hematoencefálica. Un estudio preclínico sugiere que pequeñas vesículas extracelulares en la preeclampsia pueden reducir los niveles de claudina-5 en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica. La claudina-5 puede eliminarse de las superficies celulares endoteliales mediante escisión proteolítica realizada por las metaloproteasas de matriz, que aumentan en LCR en la eclampsia.

La MMP-9 se ha estudiado ampliamente en las lesiones de la barrera hematoencefálica, en particular en trastornos neurodegenerativos. La MMP-9 puede ser activada por la microglía, lo que sugiere una interacción entre las señales neuroinflamatorias y las células endoteliales de la barrera hematoencefálica. La alteración de la claudina-5 puede ocurrir por la acción de la quimiocina MCP-1, que se encuentra elevada en la eclampsia. La MCP-1 se libera de las células endoteliales de la barrera hematoencefálica y se une al receptor CCR2 en la microglía, neuronas, astrocitos y células endoteliales. La unión de MCP-1 a CCR2 desencadena alteraciones en el citoesqueleto y reduce la expresión de proteínas de unión estrecha en la superficie celular, lo que podría empeorar la lesión de la barrera hematoencefálica y actuar como causa subyacente de la misma. El aumento de la señalización de MCP-1 también se ha asociado con otros trastornos neurodegenerativos.

La IL-8 y la GRO-α se elevaron en el LCR de mujeres con eclampsia. Ambas quimiocinas aumentan en otras enfermedades neurodegenerativas, donde actúan como señales de reclutamiento para mediadores inflamatorios. Las quimiocinas son secretadas por las células endoteliales y las células gliales inmunorreactivas para aumentar las vías inflamatorias que conducen a citotoxicidad. La IL-8 induce la migración y activación de la microglía, que posteriormente libera IL-6 citotóxica, amplificando las vías neuroinflamatorias.

Las citocinas proinflamatorias IL-6 e IFN-γ se originan en la microglía activada. Inician e impulsan las respuestas inflamatorias agudas, lo que provoca neurotoxicidad en trastornos neurodegenerativos. Estas citocinas aumentaron en la eclampsia. Otra evidencia de lesión neuronal en la eclampsia son las mayores concentraciones de β-NGF, que indican un metabolismo desregulado. El β-NGF se asocia con neuroinflamación en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos, lo que conduce al deterioro cognitivo.

Tras la inflamación aguda y la lesión celular se produce la modulación inmune. La microglía agudamente activada expresa citocinas antiinflamatorias y neuroprotectoras como IL-10 y LIF. IL-10 y LIF aumentaron en mujeres con eclampsia. Las concentraciones reducidas de SCF y M-CSF en mujeres con eclampsia sugieren una neurorregeneración deteriorada, lo que puede contribuir a secuelas neurológicas a largo plazo.

La lesión de la barrera hematoencefálica, el aumento de la respuesta inflamatoria y la señalización citotóxica en el cerebro en la eclampsia son preocupantes. Esto es particularmente relevante, ya que se ha demostrado que las mujeres con preeclampsia y eclampsia presentan infartos asintomáticos, deterioro cognitivo y un riesgo subsiguiente de accidente cerebrovascular, epilepsia y demencia. En un estudio reciente, se observó que el 80 % de las mujeres con eclampsia presentan signos de edema cerebral vasogénico, en comparación con el 20 % de las mujeres con preeclampsia.

No está claro qué inicia la lesión de la barrera hematoencefálica en la preeclampsia y la eclampsia. Los posibles factores contribuyentes incluyen una autorregulación cerebral defectuosa, que provoca hipoxia y lesión, y proteínas de señalización desconocidas en la circulación, como factores angiogénicos, que pueden desempeñar un papel importante en la activación de la barrera hematoencefálica.

Este estudio presentó limitaciones. Las muestras solo se extrajeron después del inicio de la eclampsia. Se careció de información sobre lesión de la barrera hematoencefálica o neuroinflamación antes del inicio de las convulsiones. Por lo tanto, no se pudo determinar si los cambios observados fueron causas o consecuencias de las convulsiones eclámpticas.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol