Las Propargilaminas y su efecto neuroprotector en enfermedades neurodegenerativas

La degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra y la presencia de cuerpos de Lewy son las características primordiales de la enfermedad de Parkinson (EP), una patología neurodegenerativa asociada con la edad. Sin embargo, el proceso neurodegenerativo también sucede en neuronas cuyo neurotransmisor es la norepinefrina en otras regiones del sistema nervioso. El temblor en reposo, la rigidez, la bradiquinesia y las alteraciones en la marcha con inestabilidad postural son las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad. Las terapias disponibles en la actualidad se basan en el reemplazo de la dopamina mediante L-dopa o agonistas dopaminérgicos, una estrategia eficaz en casi todos los pacientes, sobre todo en las primeras etapas de la afección.

No obstante, a medida que la enfermedad progresa, la respuesta tiende a ser cada vez menos satisfactoria porque aparecen complicaciones motoras, disfunción autonómica, trastornos del sueño y del estado de ánimo y demencia, que reflejan la degeneración de neuronas dopaminérgicas y no dopaminérgicas. Estos trastornos no suelen responder bien a las terapias actuales; por este motivo, se ha depositado gran interés en la creación de fármacos que pudieran retrasar la evolución de la enfermedad. En este contexto, las propargilaminas parecen especialmente útiles: al incorporar una molécula propargil tienen una actividad inhibitoria sobre la monoaminooxidasa (MAO). Incluyen, entre otras, a la selegilina, TCH346 y rasagilina. Varios estudios preclínicos revelaron que estos agentes bloquean la apoptosis en modelos de EP, independientemente de su capacidad de inhibir la MAO-B. En este artículo, el experto analizó la información disponible que avala el uso de las propargilaminas como agentes neuroprotectores.

Apoptosis en la EP

Aunque la etiología precisa de la EP no se conoce, es posible que los casos esporádicos sean consecuencia de la compleja interacción entre factores genéticos y ambientales que posiblemente no sean los mismos en todos los pacientes. El estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la inflamación, la toxicidad por excitación y la agregación de proteínas son algunos de los mecanismos involucrados en la muerte celular en la EP pero se desconoce el papel que desempeña cada uno de estos factores; tampoco se sabe si todos ejercen la misma influencia en estos pacientes. Sin embargo, la información en conjunto sugiere que debe existir una combinación de factores, dado que la inhibición aislada de ninguno de ellos es suficiente para evitar la degeneración neuronal. Aun así, la apoptosis parece ser el mecanismo final de muerte celular en las diferentes formas de EP y de allí la teoría de que los agentes antiapoptóticos podrían ayudar.

La apoptosis, señala el autor, es una forma progresiva de muerte celular en la que se observa condensación de la cromatina y fragmentación del ADN nuclear; hay preservación de las membranas plasmáticas en ausencia de respuesta inflamatoria, a diferencia de lo que sucede en la necrosis. Esta última es una forma de muerte celular rápida, en la que se produce el flujo masivo de iones a través de la membrana, trastornos mitocondriales con pérdida completa de la producción de ATP y ruptura de las organelas subcelulares y de la membrana plasmática; sin embargo, se preserva el ADN nuclear. Ahora se sabe que numerosos estímulos tóxicos pueden desencadenar apoptosis y que muchos de ellos pueden participar en la EP.

Existen varios genes que regulan el proceso de la apoptosis; la mayor expresión de algunos de ellos (p53, bax o caspasas) promueve la apoptosis, mientras que el aumento de la expresión de otros induce mayor supervivencia celular (bcl-2 o bcl-xl). En general, la apoptosis se identificó por la aparición escalonada de fragmentos de ADN, con un patrón patognomónico según la digestión por endonucleasas. Sin embargo, en este procedimiento es necesario que muchas células entren en apoptosis en forma simultánea, un fenómeno que no sucede en la EP, en la que las neuronas no comienzan el proceso de manera sincrónica. En estudios post mortem, este tipo de muerte celular puede valorarse, por ejemplo, con técnicas de fluorescencia.

Las mitocondrias intervienen específicamente en algunas formas de apoptosis. Cuando se produce una reducción en el potencial de membrana mitocondrial en respuesta al incremento del calcio en el citosol o por mayor estrés oxidativo se abre un amplio poro mitocondrial que se conoce como poro de transición de permeabilidad (PTP). Este fenómeno se asocia con la difusión libre de solutos y de proteínas pequeñas a través de la membrana mitocondrial, edema y fractura de la organela y liberación de factores intramitocondriales, como citocromo c, que representa una señal para el inicio de la apoptosis. Los agentes que mantienen cerrado el PTP (BCL-2 o ciclosporina A) evitan la disminución en el potencial de la membrana y, por lo tanto, tienen propiedades antiapoptóticas; por el contrario, los agentes que inducen la abertura de este poro (BAD, BAX) son proapoptóticos. Existen indicios de que el cambio en el potencial de membrana es un evento que aparece en forma precoz en el proceso de la apoptosis, antes de que se produzca la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN.

Indicios que avalan la teoría de que las propargilaminas son agentes neuroprotectores

La selegilina es el fármaco más estudiado de este grupo. Es un inhibidor irreversible, relativamente selectivo, de la MAO-B. Evita la formación de especies reactivas de oxígeno a partir de la oxidación de dopamina, un fenómeno que ha sido involucrado en la patogenia de la EP. La selegilina protege a las neuronas dopaminérgicas y a otras neuronas de los cambios asociados con esta enfermedad, entre ellos, los inducidos por peróxido, glutamato, depleción de glutatión y disminución de factores tróficos. Sin embargo, los estudios mostraron que el efecto neuroprotector de la selegilina es independiente de su actividad inhibitoria sobre la MAO-B y que estas propiedades dependen del metabolito de la droga, desmetilselegilina (DMS).

El TCH 346 es otro agente con una molécula de propargilamina pero que, a diferencia de la selegilina, no inhibe la MAO-B. La rasagilina es un inhibidor fuerte e irreversible de la enzima y resulta eficaz en pacientes con EP cuando se la utiliza en forma aislada o en combinación con levodopa. Tal como sucede con la selegilina, los efectos antiapoptóticos no dependen de la inhibición de la MAO-B. En modelos experimentales, la rasagilina protege a las neuronas de diversos estímulos tóxicos y aumenta la supervivencia de neuronas dopaminérgicas mesencefálicas fetales.

Por su parte, los estudios in vivo mostraron que el tratamiento crónico con rasagilina evita los cambios en el comportamiento y las consecuencias patológicas de las lesiones dopaminérgicas; también protege a las neuronas motoras no dopaminérgicas. En ratas sometidas a oclusión de la arteria cerebral media, la rasagilina reduce la pérdida de neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, disminuye la presión arterial sistólica y  el riesgo de accidente cerebrovascular y aumenta la supervivencia. Por diversos motivos, la  rasagilina sería preferible a selegilina: en primer lugar, señala el autor, numerosos estudios revelaron que la rasagilina se asocia con mayor efecto neuroprotector; en segundo lugar, el beneficio de rasagilina se atribuye al fármaco, mientras que en el caso de selegilina, la neuroprotección depende de la conversión a su metabolito. Por último, la rasagilina no se metaboliza a anfetaminas, un fenómeno asociado con supuesta inhibición del efecto neuroprotector.

Mecanismo de acción de las propargilaminas

El efecto neuroprotector no depende de la inhibición de la MAO-B sino de la síntesis de proteínas nuevas. Según el especialista, la apoptosis celular se asocia con aumento en el nivel de moléculas proapoptóticas como c-Jun (que activa la cascada de las caspasas) y Bax (que induce apoptosis al ocasionar la abertura del PTP y la pérdida del potencial de membrana). El tratamiento con propargilaminas se acompaña de menor expresión de estas moléculas y con aumento de la expresión de otras con actividad antiapoptótica, entre ellas, SOD-1, SOD-2, BCL2 y BCLxl. Además, hay fuertes indicios de que las propargilaminas ejercen los efectos antiapoptóticos a través de cierta interacción con la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), una enzima intermediaria en el metabolismo de la glucosa y que también participa en la síntesis de proteínas. La mayor expresión de GAPDH y su pasaje desde el citoplasma al núcleo induce apoptosis, posiblemente al inhibir la transcripción de moléculas antiapoptóticas. Las propargilaminas evitan el pasaje de GAPDH al núcleo y, con esto, permiten que se generen niveles suficientes de moléculas protectoras, como bcl-2, SOD y GSH, que evitan el estrés oxidativo, mantienen el potencial de membrana de mitocondrias y bloquean la apoptosis. También se observó que las propargilaminas estabilizan la membrana mitocondrial, reducen la concentración citosólica de citocromo c y de caspasa 3 y evitan la aparición de marcadores nucleares de apoptosis (de ADN). La rasagilina ejercería los mismos efectos pero los estudios más recientes también indicaron que en la protección mediada por este fármaco participa la vía de la proteinquinasa C/proteinquinasa activada por mitógenos, involucrada a su vez con la activación de BCL-2; la protección se suprime con inhibidores de proteinquinasa C.

En estudios experimentales con la línea celular SH-SY5Y se comprobó que la rasagilina induce el aumento de la expresión del factor neurotrófico derivado de las células gliales. La información en conjunto sugiere que estos agentes podrían ayudar en pacientes con EP, en la que la apoptosis parece ejercer un papel patogénico fundamental.

Trabajos clínicos con propargilaminas en EP

El estudio DATATOP evaluó la eficacia de estos fármacos para retrasar la evolución de la enfermedad, en términos de necesidad de introducción de L-dopa. La selegilina (en realidad, DMS) prolongó de manera considerable el tiempo hasta que fue necesario incorporar L-dopa; sin embargo, también se observó que el fármaco tenía efectos sintomáticos. Los estudios posteriores, con un diseño más adecuado para determinar con precisión la acción de la droga en cuestión, demostraron el beneficio significativo de la selegilina en comparación con placebo. Por ejemplo, el trabajo SINDEPAR mostró claramente que la droga ejerce un efecto neuroprotector además de su acción sintomática.

El TCH346 fue evaluado en una investigación prospectiva, a doble ciego y controlada con placebo. Debido a que este agente no inhibe la MAO-B es muy apto para separar las propiedades neuroprotectoras verdaderas que pueden atribuirse a las propargilaminas de la acción relacionada con la inhibición enzimática, un fenómeno que complicó la interpretación de estudios con otros agentes de esta categoría. Lamentablemente, el TCH346 no fue eficaz en pacientes con EP, en ninguna de las 3 dosis analizadas, en términos de retraso de la necesidad de L-dopa o parámetros secundarios de análisis. En cambio, los resultados obtenidos con la rasagilina son algo más alentadores: en el estudio TEMPO, pacientes con EP sin tratamiento fueron asignados a esta droga o placebo. La característica temporal del beneficio observado con la rasagilina, respecto de placebo, parecería confirmar la acción neuroprotectora de la droga.

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