Las claves de las metástasis pulmonares en Ca de mama

Cuatro genes se coordinan para facilitar la diseminación de un tumor desde la mama

XAVIER PUJOL GEBELLÍ  -  Barcelona 
 
Para que surja una metástasis, la diseminación de un cáncer, una célula tumoral debe realizar un largo y peligroso viaje y tiene que hacerlo en unas condiciones precisas para que su misión última, la formación de un nuevo tumor en un órgano distante, tenga éxito. Esas condiciones, de acuerdo con los resultados de un estudio sobre el cáncer de mama liderado por Joan Massagué, dependen de la activación anómala de unos pocos genes. Gracias a ellos se forman nuevos capilares por donde escapa la célula tumoral del tumor primario y se abre paso hasta alcanzar el pulmón. El equipo del investigador español Joan Massagué, director del programa de Biología y Genética del Cáncer en el prestigioso Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York (MSKCC) y director adjunto del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), ha identificado hasta la fecha un paquete de 18 genes fuertemente implicados en la aparición de metástasis. De todos ellos, según su nuevo trabajo, la acción conjunta de tan sólo cuatro provoca al menos dos fenómenos esenciales para que las metástasis tengan lugar. Por un lado, la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor del propio tumor y, del otro, la perforación de los pequeños capilares que proporcionan alimento y oxígeno a un órgano determinado. En el estudio de Massagué, que hoy publica la revista Nature, los órganos afectados son las mamas y los pulmones.

Los cuatro genes estudiados dan lugar a la formación de sendas proteínas "bien conocidas", describía ayer Massagué en conversación telefónica. Se trata de la epirregulina, COX2 y de dos variantes de metaloproteasas que la célula excreta en su espacio exterior. De estas proteínas era conocida su implicación en procesos inflamatorios y su presencia en procesos tumorales, pero se ignoraba el papel esencial que juegan en la diseminación de tumores y, aún más, que se precisara de la actividad conjunta de todas ellas. "Es como una caja de herramientas", ilustra Massagué. "Para hacer un agujero en la pared necesitas una escarpia y un martillo, pero ambos deben usarse conjuntamente".

La acción conjunta de estas cuatro proteínas provoca, según se ha visto en experimentos realizados en 738 tumores de mama humanos inducidos a ratones, la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor del tumor, fenómeno conocido como angiogénesis. Gracias a estos nuevos vasos, el tumor se nutre de oxígeno y alimentos adicionales, factor que favorece su crecimiento. Pero estos vasos presentan algo así como una imperfección, son porosos. A través de los poros escapan las células tumorales hacia el torrente sanguíneo. "Sabíamos que por cada centímetro cúbico de un tumor agresivo [tamaño equivalente a un garbanzo] puede llegar a escaparse hasta un millón de células malignas", señala Massagué. Lo que no se sabía era exactamente cómo ni cuáles eran los genes y proteínas implicados.

También se sabía que, una vez alcanzado el torrente sanguíneo, las células tumorales deben estar "suficientemente preparadas" para resistir la embestida del sistema natural de defensas y, en un momento dado, salirse del sistema circulatorio para anidar en un órgano distante. El trabajo publicado por Massagué explica cómo la célula maligna se sale de los capilares que alimentan a los pulmones y propone claves para entender su resistencia en un medio tan hostil como la sangre.

De nuevo, es la acción conjunta de las cuatro proteínas lo que permite que una célula cancerosa se abra paso literalmente entre las células que forman la pared de un minúsculo capilar. Y lo que se ha visto es que lo hacen casi como resbalando entre las sustancias que cementan las células del capilar.

En otro trabajo, publicado en la revista PNAS, Massagué y científicos de otras instituciones y países exploran el papel de todo el grupo de 18 genes, que denominan la firma de la metástasis, en el crecimiento del tumor de mama y su extensión a los pulmones.

En el estudio de estos 18 genes, de los cuales el científico español vaticina que "más de la mitad podrían tener un papel "relevante", participará el investigador Roger Gomis, actualmente miembro del Laboratorio de Metástasis que el propio Massagué impulsa en el IRB de Barcelona. Gomis, junto con Cristina Nadal, ha participado en el trabajo que se refleja en el artículo publicado en Nature.

El viaje del cáncer  
 
  - La acción conjunta de las cuatro proteínas provoca, según se ha visto en experimentos realizados en 738 tumores de mama humanos inducidos a ratones, la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor del tumor- Los vasos son porosos. A través de los poros escapan las células tumorales hacia el torrente sanguíneo desde donde vuelven a salir en el pulmón- Cuando llega a un nuevo órgano, la célula anida. Las proteínas crean nuevos capilares y se produce un nuevo cáncer

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El Mundo, España
    
Publicado en 'NATURE'

Una investigación española profundiza en la raíz de la metástasis del cáncer de mama
'Éste es otro paso más para comprender el secreto de las metástasis', dice Massagué

Imagen de una célula tumoral (Foto: NCI)

MARÍA VALERIO (elmundo.es)

MADRID.- La aparición de células cancerosas en otros órganos del cuerpo, lejos del tumor primario, sigue siendo la principal causa de mortalidad en pacientes con cáncer. Los estudios del equipo que dirige el español Joan Massagué en este terreno siguen dando sus frutos, y la revista 'Nature' publica esta semana sus últimos avances en el conocimiento de los genes que intervienen en la expansión del cáncer de mama a los pulmones.

En 2005, la misma publicación dio a conocer los primeros frutos de esta línea de investigación que lleva a cabo el director del Programa de Genética y Biología del Cáncer del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York. Massagué y su equipo lograron entonces identificar un grupo de 18 genes fundamentales para comprender el mecanismo por el que las células malignas 'viajan' desde el tumor primario, en la mama, hasta los pulmones.

Sus últimas investigaciones, en las que ha colaborado también Cristina Nadal, oncóloga del Instituto Hemato-Oncológico del Hospital Clínic de Barcelona, han permitido afinar en el estudio de los cuatro genes más importantes de este proceso y conocer su papel en la formación de metástasis. "Se trata de un paso más para comprender los secretos de las metástasis", señala Massagué a elmundo.es desde Nueva York.

En un trabajo llevado a cabo en ratones y células procedentes de tumores, el equipo de Massagué ha descubierto que estos cuatro genes (EREG, COX2, MMP1 y MMP2) son capaces de modificar la red de vasos sanguíneos del tumor original, facilitando la liberación de células malignas al torrente sanguíneo y permitiendo que éstas lleguen hasta los capilares pulmonares. "Estos genes no sólo permiten el crecimiento del tumor primario", explica Nadal a elmundo.es, "sino que facilitan la implantación de las células malignas en el pulmón".

Actuar sobre el cuarteto

Además, como apuntan en las conclusiones, es factible pensar que ciertas combinaciones de fármacos dirigidos a actuar sobre estos cuatro genes puedan tener efecto terapéutico sobre las metástasis. Un intento que ya llevaron a cabo durante sus experimentos con los ratones con buenos resultados. "Aunque la acción individual sobre cada uno de estos [genes] mediadores fue insuficiente para prevenir la diseminación de las células cancerígenas", explican, "su inhibición combinada logró profundas reducciones en la secuencia de la progresión metastásica".

Para 'desactivar' simultáneamente el cuarteto de genes emplearon dos medicamentos que ya están en el mercado: cetuximab, un anticuerpo que se administra actualmente para tratar el cáncer de colon, y celecoxib, un inhibidor de COX2 con acción antiinflamatoria. "Descubrimos que la combinación de estos dos fármacos inhibidores fue muy efectiva, incluso aunque su acción individual no lo fue", señala Massagué.

Futuros ensayos clínicos

"A pesar de todos los avances logrados por los tratamientos con quimioterapia, radioterapia u hormonas", reconocen con pesimismo en el trabajo, "la supervivencia media de las mujeres con cáncer de mama con extensión a otros órganos sigue siendo inferior a dos años".

Los siguientes pasos de este equipo les llevarán a indagar el papel de los otros 14 genes descubiertos en 2005, así como su implicación en la aparición de metástasis en otros órganos diferentes de los pulmones (como los huesos o el cerebro). Además, pretenden estudiar si este grupo de genes está también implicado en el desarrollo de metástasis pulmonares originadas por otros tipos de cáncer, como el sarcoma, el melanoma o el de colon.

Los dos investigadores españoles insisten en que será muy importante cuidar el diseño de los futuros ensayos clínicos con pacientes para comprobar el papel de esta combinación de fármacos, teniendo en cuenta que ya existen en la actualidad estrategias terapéuticas para pacientes con cáncer de mama con metástasis "que salvan miles de vidas".

"Mis colegas clínicos del Memorial", explica el doctor Massagué, "ya están discutiendo cómo involucrar a otros centros de todo el mundo para aglutinar un número amplio de pacientes y ver si la terapia adicional con cetuximab y celecoxib ofrece alguna ventaja adicional frente al actual tratamiento estándar solo".