Larotrectinib para pacientes con cáncer de fusión TRK

Los tumores con mutaciones o fusiones en los genes NTRK (NTRK1, NTRK2 y NTRK3) son poco frecuentes, pero clínicamente relevantes, debido a la posibilidad de tratamiento dirigido con inhibidores de TRK. Estas alteraciones genéticas resultan en la activación constitutiva de las proteínas TRK, lo que impulsa la proliferación tumoral.

Las fusiones de NTRK se identifican con mayor frecuencia en ciertos tumores pediátricos, como el fibrosarcoma infantil y el glioma de alto grado, así como en algunos tumores raros en adultos, como el carcinoma secretor de mama y glándula salival, y los sarcomas de partes blandas. Aunque su prevalencia global en cánceres comunes es baja (menos del 1 %), su identificación es clave por su implicancia terapéutica.

Desde el punto de vista histológico, las fusiones de NTRK se encuentran en subtipos tumorales específicos:

• Por ejemplo, en el carcinoma secretor de mama y el carcinoma secretor de glándula salival, la fusión más frecuente es ETV6-NTRK3.
• En tumores del sistema nervioso central, como algunos gliomas pediátricos, pueden hallarse fusiones de NTRK1 o NTRK2.
• En cánceres más comunes, como el colorrectal, de pulmón o de tiroides, las fusiones son raras pero posibles, sobre todo en casos con características clínicas inusuales (edad temprana, ausencia de otras mutaciones comunes). 

Dada la eficacia de terapias como larotrectinib y entrectinib, la identificación de estas alteraciones mediante técnicas como NGS se ha vuelto cada vez más importante en la práctica oncológica.

Larotrectinib, un inhibidor altamente selectivo de la quinasa del receptor de tropomiosina (TRK), fue evaluado como tratamiento de primera línea en pacientes con cánceres asociados a fusiones del gen NTRK.

El estudio incluyó 101 pacientes (adultos y pediátricos) sin tratamiento sistémico previo, provenientes de tres ensayos clínicos. Los pacientes incluidos en los ensayos SCOUT, NAVIGATE y un estudio fase I presentaban una variedad de tumores, siendo los más frecuentes sarcomas de partes blandas no infantiles (30 %), fibrosarcoma infantil (18 %), carcinoma de glándulas salivales (18 %) y carcinoma de tiroides (17 %).

Los resultados mostraron una tasa de respuesta global (ORR) del 77 %, con una mediana de duración de respuesta (DoR) de 59 meses y una supervivencia global (OS) no alcanzada a los 5 años (76 % de tasa de supervivencia).

Larotrectinib demostró mayor eficacia en pacientes pediátricos (ORR: 90 %) y en aquellos con enfermedad localmente avanzada (ORR: 9 0%). Además, se observó que la interrupción electiva del tratamiento en pacientes pediátricos seleccionados era factible, con respuestas positivas al reiniciar la terapia en casos de recaída.

De los 25 pacientes que interrumpieron el tratamiento, 48 % seguían sin progresión al corte de datos. Siete pacientes reiniciaron larotrectinib tras progresar y cinco volvieron a responder. Esto sugiere que en algunos pacientes pediátricos seleccionados, la suspensión electiva puede ser una opción segura, con capacidad de respuesta al retratamiento.

El perfil de seguridad fue favorable, con eventos adversos principalmente de grado 1/2.