La terapia hormonal en la posmenopausia y las promesas incumplidas

Resumen

El uso de la hormonoterapia de reemplazo en la postmenopausia fue una práctica extendida a lo largo del último cuarto de siglo. Su prescripción se basaba en los beneficios a nivel cardiovascular, óseo y sobre la función cognitiva, que justificaban el mayor riesgo de cáncer de mama de la misma. Sin embargo, el desarrollo en los últimos años de estudios clínicos aleatorizados para evaluar los reales beneficios de la hormonoterapia han dado por tierra con las promesas de prevención cardiovascular y de la función cognitiva que se le atribuía a esta terapia, confirmando además el mayor riesgo de cáncer mamario. Esto llevó a la inversión de la relación riesgo-beneficio de su uso prolongado en la mayoría de las pacientes y a una drástica reducción de su prescripción y comercialización en todo el mundo. El presente artículo busca revisar las razones de estos cambios, divulgar sus repercusiones y reflexionar sobre las lecciones a aprender antes de instaurar una nueva intervención farmacológica.

Uso extensivo y generalizado de la terapia hormonal

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) en la postmenopausia ha sido una práctica común en la mayoría de los países occidentales a lo largo de las décadas de 1980 y 1990. Con ello se buscaba evitar las complicaciones que aparecían como propias de la deficiencia hormonal, esto es, las complicaciones vasculares, el deterioro cognitivo y la osteoporosis.

La observación clínica y epidemiológica de un aumento del riesgo cardiovascular inmediatamente luego de la menopausia, igualando dicho riesgo al del hombre, llevó a la rápida conclusión de que las hormonas ováricas jugaban un papel como factor protector cardiovascular.

La lógica indicaba que si se sustituía la función endócrina ovárica, mediante el aporte exógeno de hormonas, la protección se prolongaría en el tiempo y evitaría muertes de origen cardiovascular (1).

Durante muchos años los estudios de puntos intermedios (vasodilatación arterial, cambios en el perfil lipídico y del estrés oxidativo, etcétera) reforzaron la suposición de que los estrógenos, por diversos mecanismos, protegían a la mujer de presentar complicaciones de origen cardiovascular. Los estudios observacionales que comparan la existencia de complicaciones cardiovasculares entre las usuarias de TRH y las no usuarias, mostraban enormes diferencias a favor de las primeras.

Con estos datos, y apoyados con gran impulso por la industria farmacéutica, muchos profesionales comenzaron a recomendar el uso extensivo, generalizado y prolongado de la terapia hormonal en la postmenopausia, con la finalidad de prevenir enfermedades crónicas fundamentalmente cardiovasculares. No obstante, no todos se aferraron a esta idea predominante y un grupo de investigadores consideró que los datos científicos eran insuficientes para recomendar una terapia con fines preventivos en la población sana. Se requerían estudios randomizados para evaluar el riesgo/beneficio de la terapia prolongada, y dichos estudios comenzaron a diseñarse al inicio de los años 1990.

En 1991, la doctora E. Barret-Connor fue una de las primeras investigadoras en alertar que las conclusiones sobre el beneficio de la TRH sobre la salud eran sacadas de estudios con graves errores metodológicos. Estos estudios observacionales generalmente comparaban poblaciones muy diferentes (usuarios con no usuarios de servicios de salud, por ejemplo), por lo que se necesitaban estudios randomizados en donde las diferencias poblacionales fueran neutralizadas por el azar, de forma de establecer exactamente el valor de la terapéutica(2). Incluso previamente se demostró que el solo hecho de adherirse a las indicaciones médicas era un fuerte marcador de bajo riesgo coronario, aun utilizando placebo (3).

Con la finalidad de resolver esta cuestión fueron diseñados diferentes estudios randomizados, algunos muy importantes, como el WHI, promovido por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de Norteamérica (NIH, http://www.nhlbi.nih.gov/whi/). La publicación de los resultados de estos estudios clínicos aleatorizados marcó un punto de quiebre en las expectativas sobre el efecto de la TRH en la salud de la mujer. En términos generales, los estudios randomizados se mostraron inconsistentes con los estudios observacionales en relación a la protección cardiovascular y de la enfermedad de Alzheimer que se le asignaba a la TRH. Por otro lado, reafirmaron las observaciones que asocian la terapia hormonal con un aumento del riesgo de cáncer mamario, tromboembolismo y enfermedad hepatobiliar, y una acción protectora sobre el desarrollo de fracturas osteoporóticas y cáncer de colon.

Falta de protección cardiovascular - aumento del riesgo

Como se mencionó, los estudios observacionales señalaban la existencia de una protección cardiovascular, que superaba 50% en las pacientes que recibían TRH. El primer llamado de atención, en contradicción con este concepto, fue la publicación del estudio HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), randomizado, controlado, doble ciego, diseñado para prevención secundaria, (pacientes portadoras de enfermedad cardiovascular).

El mismo involucró 2.763 pacientes, un seguimiento a cuatro años y el uso de terapia hormonal combinada (estrógenos y progesterona). Los resultados mostraron que no sólo no hay beneficios, sino que existe un incremento de 50% en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares en el primer año de uso de la TRH (4). Como en este estudio el riesgo tiende a disminuir con el tiempo de uso de la terapia, se supuso que el seguimiento más prolongado de estas pacientes (estudio HERS II, seguimiento por 6,8 años) iba a neutralizar este aumento del riesgo o posiblemente mostrar un efecto protector final a lo largo del período. Sin embargo, la reciente culminación de este estudio desmiente esta hipótesis manteniéndose el mayor riesgo cardiovascular con la TRH (5).

Con esta nueva evidencia sobre los beneficios y riesgos cardiovasculares de la TRH, la American Heart Association revisó las recomendaciones sobre TRH y desaconsejó su uso para la protección cardiovascular (6). Posteriormente otras investigaciones clínicas randomizadas (WEST, WELL-HART, ERA ) reafirmaron que, tanto al valorar los puntos finales (muerte cardiovascular o infarto agudo de miocardio [IAM]), como los puntos intermedios (diámetro de arteria coronaria), ni las combinaciones estrógeno-progestacionales ni los estrógenos solos son útiles para la prevención cardiovascular secundaria (7-9). Quedaba así entonces sólo por resolver la utilidad de la TRH en la prevención cardiovascular primaria.

En el año 2002, la publicación de los resultados que llevaron a la interrupción prematura de la rama de estrógeno-progesterona del WHI (más de 16 mil pacientes, con útero, a 5,2 años), señaló para esta formulación de TRH, que las conclusiones sobre la protección cardiovascular primaria son similares a las encontradas en prevención secundaria (falta de protección, aumento del riesgo)(10). La posibilidad de que los estrógenos solos (en pacientes histerectomizadas, rama del WHI que aún continúa) tenga algún papel en prevención primaria, debe considerarse en investigación y esperamos los resultados que se publicarán en 2005.

Un reciente estudio menor (EPAT), diseñado para conocer el papel de los estrógenos solos en la disfunción endotelial, parece demostrar un enlentecimiento en la progresión de aterosclerosis inicial en pacientes que reciben estradiol sin progesterona. Sin embargo, es prudente esperar la finalización de estudios mayores con valoración de los puntos finales (IAM, muerte cardiovascular) (11).