La inmunoterapia neoadyuvante no aumenta las complicaciones en cirugía oncológica mamaria

La quimioterapia neoadyuvante ha sido durante mucho tiempo el estándar de tratamiento para el cáncer de mama triple negativo (CMTN) en estadios II y III. Desde 2022, la adición de inmunoterapia —específicamente pembrolizumab— se ha consolidado como el nuevo estándar de cuidado. Esto se basa en evidencia clara, como la del estudio KEYNOTE-522, que demostró una mejora significativa en los resultados de supervivencia.

Este nuevo paradigma plantea un desafío quirúrgico inmediato. Conocemos los beneficios oncológicos del pembrolizumab, pero su impacto en las complicaciones posoperatorias, sobre todo en cirugías complejas como las oncoplásticas y reconstructivas, permanece en gran medida indefinido.

La evidencia en otros tipos de cáncer es contradictoria: mientras que en cáncer de pulmón o gástrico no se ha observado un aumento de la morbilidad, en reconstrucciones complejas de cabeza y cuello sí se han reportado mayores tasas de complicación. Para el cáncer de mama, los datos son limitados. Un análisis del propio estudio KEYNOTE-522 observó un alarmante aumento en las tasas de infecciones de herida (16 % frente a 0,8 %) y un incremento notable en los seromas (24 % frente a 16 %), generando una necesaria cautela.

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo, observacional y de tipo "antes y después" en una única institución, el Institut Curie. Se analizaron todas las pacientes con CMTN tratadas entre enero de 2019 y mayo de 2023, lo que permitió establecer dos cohortes:

• Grupo QT (Quimioterapia Sola): Incluye a las pacientes tratadas entre 2019 y 2021, antes de la adopción rutinaria del pembrolizumab.

• Grupo QT+P (Quimioterapia + Pembrolizumab): Corresponde a las pacientes tratadas a partir de 2022, bajo el nuevo estándar de quimio-inmunoterapia.

Las variables y desenlaces medidos fueron características demográficas, Índice de Masa Corporal (IMC), comorbilidades y características tumorales, tipo específico de cirugía mamaria —conservadora, mastectomía, oncoplástica o reconstrucción inmediata con implante—, abordaje axilar, tasa de complicaciones posoperatorias (hematoma, necrosis cutánea, exposición del implante, absceso y retraso en la cicatrización).

Se analizaron un total de 254 pacientes: 136 en el grupo de quimioterapia sola (QT) y 118 en el grupo de quimio-inmunoterapia (QT+P). En general, las características demográficas y clínicas de ambos grupos eran comparables.

Sin embargo, se identificaron tres diferencias estadísticamente significativas:

• IMC: El grupo QT+P presentó una proporción mayor de pacientes con obesidad (21 % frente al 10 % en el grupo QT, p=0,044).

• Afectación ganglionar: La carga de enfermedad axilar al diagnóstico fue significativamente mayor en el grupo QT+P, con un 77 % de pacientes con ganglios positivos, en comparación con solo un 29 % en el grupo QT (p<0,001).

• Tipo de cirugía: Observamos una mayor frecuencia de cirugías oncoplásticas (41 % vs. 26 %) y bilaterales (25 % vs. 15 %) en el grupo QT+P, mientras que las tumorectomías simples fueron más comunes en el grupo QT (p=0,008).

La tasa de complicación posoperatoria general para toda la cohorte fue del 15,7 %. Al comparar ambos grupos, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la tasa global de complicaciones (18,9 % en el grupo QT+P frente a 12,2 % en el grupo QT; p=0,1). La única diferencia significativa fue en el retraso de la cicatrización, que fue más frecuente en el grupo que recibió pembrolizumab (10 % vs. 3,8 %, p=0,031). 

Para aislar el verdadero efecto de la inmunoterapia, se realizó un análisis multivariado. El uso de pembrolizumab no se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de complicaciones posoperatorias (OR ajustado de 1,27, p=0,50). Tampoco hubo una interacción significativa entre la inmunoterapia y el tipo de cirugía (p=0,15).

El intervalo entre la finalización del tratamiento neoadyuvante y la intervención quirúrgica fue un predictor significativo de complicaciones. Se observó una relación en forma de "U": las tasas de complicación fueron más altas cuando la cirugía se realizó muy pronto, en menos de 14 días, o de forma tardía, después de 30 días. Más importante aún, el riesgo fue particularmente elevado para las pacientes del grupo de inmunoterapia que fueron operadas después de 30 días.

La conclusión central es que la adición de pembrolizumab al tratamiento neoadyuvante para el CMTN es segura desde la perspectiva de las complicaciones quirúrgicas generales. La inmunoterapia no parece aumentar el riesgo global de complicaciones, ni siquiera en procedimientos complejos.

Si bien hubo un aumento en el retraso de la cicatrización, es importante destacar que la gran mayoría de las complicaciones fueron de bajo grado (Clavien-Dindo I), lo que significa que no requirieron intervenciones médicas o quirúrgicas significativas.

La tasa global de complicaciones del 15,7 % es coherente con la literatura, que reporta tasas que van del 15 % al 30 % para cirugías oncoplásticas y hasta un 33 % para reconstrucciones con implantes. Los hallazgos se alinean con estudios en cáncer de pulmón y gástrico. Sin embargo, contrastan con los datos en cáncer de cabeza y cuello.

El hallazgo más novedoso es el impacto del momento quirúrgico. Este es un factor modificable que está bajo control. Quizás un pico de inflamación inducido por la inmunoterapia interfiere con la cicatrización en cirugías muy tempranas, mientras que un estado inflamatorio prolongado podría afectar negativamente a las cirugías tardías.

No obstante, hay limitaciones: se trata de un diseño retrospectivo en un único centro, es posible que exista un subregistro de complicaciones menores y los regímenes de quimioterapia difirieron, con la adición de carboplatino en el grupo QT+P.

La inmunoterapia neoadyuvante con pembrolizumab no aumenta significativamente las tasas generales de complicaciones posoperatorias en la cirugía del cáncer de mama. Esto incluye procedimientos oncoplásticos y de reconstrucción inmediata con implantes.

El intervalo entre el final del tratamiento sistémico y la cirugía es un factor de riesgo modificable. Los datos sugieren que realizar la cirugía en una ventana óptima, posiblemente entre 21 y 28 días después del tratamiento, podría asociarse con las menores tasas de complicaciones, especialmente en pacientes que reciben inmunoterapia.

Esto abre nuevas preguntas. Se deberían conducir ensayos prospectivos para confirmar los hallazgos, definir con mayor precisión el momento quirúrgico óptimo y desarrollar guías claras para el manejo perioperatorio en este panorama terapéutico.