La experiencia psicodélica, entre el misticismo y el reduccionismo biológico

La Ley de Sustancias Controladas de EE. UU. de los años 70 clasificó a muchos psicodélicos como sustancias de la Lista I (alto potencial de abuso, uso médico no aceptado). Esto detuvo la investigación y dificultó la indagación sobre su potencial terapéutico. Restricciones similares surgieron en toda Europa.

La investigación se reanudó con cautela en los años 90, impulsada por las primeras promesas clínicas y los cambios en los marcos regulatorios. Instituciones como Johns Hopkins y la Asociación Multidisciplinar de Estudios Psicodélicos lideraron este resurgimiento, bajo la supervisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA).

La psilocibina, un psicodélico clásico que actúa como agonista parcial del receptor 5-HT2A, y la 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), han recibido designaciones de Terapia Innovadora por la FDA y han sido ampliamente estudiadas para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, la ansiedad, el trastorno por consumo de sustancias y el trastorno de estrés postraumático. La esketamina, un antagonista del receptor N-metil-d-aspartato (NMDA), obtuvo la aprobación para la depresión resistente al tratamiento.

Los psicodélicos provocan alteraciones distintivas en la experiencia consciente, comúnmente llamadas viajes, que los pacientes suelen describir como significativas, perspicaces o incluso místicas. Estos efectos psicomiméticos se han propuesto como mediadores de la eficacia terapéutica, lo que ha generado debate: ¿son los estados fenomenológicos un requisito previo para la eficacia clínica o epifenómenos de mecanismos neurobiológicos subyacentes?

Recientemente, un metanálisis examinó la asociación entre los efectos subjetivos de la ketamina y la psilocibina y sus resultados en la depresión y el trastorno por consumo de sustancias. En 31 estudios (471 pacientes tratados con ketamina y 183 pacientes tratados con psilocibina), observamos una correlación modesta para la ketamina (R2=5-10 %) y una correlación moderada para la psilocibina (R2=24 %), lo que sugiere que las experiencias subjetivas, especialmente con la psilocibina, pueden contribuir a los resultados del tratamiento.

Sin embargo, dado que estos datos son correlacionales, la causalidad sigue sin resolverse. Además, los hallazgos de la psilocibina se basan únicamente en 8 estudios con medidas de resultado heterogéneas y escalas variables utilizadas para cuantificar la experiencia subjetiva, lo que pone de manifiesto la necesidad de más investigaciones para determinar cómo la experiencia, junto con los mecanismos neurobiológicos, moldea la mejora clínica.

Esta cuestión tiene su raíz en una larga tradición filosófica que debate si las experiencias conscientes son agentes causales o reflejos epifenómenos de procesos neurobiológicos subyacentes. En la terapia psicodélica, se trata de si estas experiencias subjetivas impulsan activamente el cambio terapéutico, actúan como intermediarios indirectos de los procesos neurobiológicos o simplemente los acompañan sin influencia causal. Con los psicodélicos terapéuticos, donde se desarrollan experiencias profundas junto con cambios neurobiológicos, desenredar las contribuciones terapéuticas de cada uno se convierte no solo en un desafío conceptual, sino también en un imperativo empírico.

Algunas evidencias desafían la necesidad de efectos subjetivos robustos para la eficacia terapéutica. Por ejemplo, el dextrometorfano-bupropión (que combina agonismo del receptor sigma-1, antagonismo NMDA e inhibición de la recaptación de noradrenalina-dopamina) demuestra efectos antidepresivos rápidos sin inducir experiencias psicodélicas. De manera similar, la ketamina oral, especialmente en dosis más altas, ha mostrado una eficacia preliminar sin producir efectos psicomiméticos profundos.

En ratones, la actividad similar a un antidepresivo de la psilocibina implica neuronas del tracto piramidal, en la corteza frontal medial, mientras que sus efectos psicomiméticos activan circuitos separados. Silenciar estas neuronas elimina los comportamientos similares a los antidepresivos sin afectar las respuestas de espasmos, un proxy conductual de los efectos psicomiméticos.

Sin embargo, aunque estos modelos de roedores ofrecen perspectivas mecanicistas, no pueden explicar cómo los tratamientos, especialmente los basados en la experiencia consciente, logran eficacia en humanos, ni pueden resolver si los efectos subjetivos son un requisito previo para el beneficio terapéutico.

La dependencia a la dosis complica aún más la interpretación de la experiencia subjetiva: los efectos neuroplásticos pueden ocurrir en dosis bajas de psilocibina, mientras que dosis más altas tienden a provocar efectos psicomiméticos pronunciados. La correlación moderada entre los efectos subjetivos y el resultado terapéutico puede, por tanto, reflejar las altas dosis utilizadas en los estudios clínicos, sin implicar un papel causal para los efectos subjetivos en sí.

Sin embargo, el fracaso repetido de los ensayos de microdosificación controlados con placebo para demostrar beneficios clínicos claros sugiere que la neuroplasticidad por sí sola puede no ser suficiente para la acción terapéutica. En conjunto, estos hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de precaución a la hora de interpretar los efectos subjetivos como necesarios o incidentales.

En lugar de tratar la experiencia psicodélica como un mecanismo independiente de cambio o como subproductos de la acción farmacológica, las experiencias subjetivas y los procesos neurobiológicos se entienden mejor como dos caras de la misma moneda que interactúan recíprocamente. Compuestos como la ketamina y la psilocibina promueven la neuroplasticidad, la sinaptogénesis y la reorganización de las redes, creando condiciones para la flexibilidad psicológica, el aprendizaje y los avances emocionales. Por el contrario, las experiencias subjetivas pueden reforzar o consolidar los cambios neurobiológicos.

Los pacientes suelen describir estas experiencias como profundamente significativas, espirituales o incluso reveladoras. En lugar de descartarlos, deberíamos estudiarlos dentro de marcos científicos.

Modelos contemporáneos, como la hipótesis de creencias relajadas bajo los psicodélicos (REBUS), integran el procesamiento predictivo y el marco entrópico del cerebro para proponer que los psicodélicos reducen transitoriamente la precisión de las creencias profundas sobre el yo y el mundo. Esta relajación de las restricciones de arriba hacia abajo permite que las señales de abajo hacia arriba, incluyendo información emocional y sensorial, influyan más libremente en la cognición superior. Esto permite flexibilidad psicológica y facilita la revisión de creencias rígidas y desadaptativas.

Estos marcos ayudan a explicar cómo los psicodélicos facilitan el cambio terapéutico en condiciones caracterizadas por patrones cognitivos excesivamente restringidos. Desde esta perspectiva, el cambio terapéutico surge de la interacción dinámica entre la neurobiología y las experiencias subjetivas, cada una moldeando y amplificando a la otra dentro de contextos psicológicos y sociales específicos.

Estudiar experiencias subjetivas dentro de estos paradigmas es esencial para clarificar su relevancia terapéutica y para mitigar los sesgos conceptuales. Los humanos buscan naturalmente narrativas coherentes tras experiencias intensas o ambiguas, como ilustra el paradigma de la "ceguera a la elección", donde los individuos racionalizan con confianza decisiones que en realidad no tomaron.

En el contexto psicodélico, la liberación de los límites perceptivos y emocionales puede provocar la redistribución retrospectiva de un significado terapéutico a las experiencias, independientemente de su papel causal real. Aunque los psicodélicos son indudablemente fascinantes y las experiencias que evocan pueden ser profundas, estas cualidades por sí solas no los sitúan fuera del escrutinio científico.

Sin base empírica, el idealismo acrítico o las interpretaciones místicas corren el riesgo de moldear la práctica clínica y la percepción pública, amenazando la integridad científica del campo. La historia está destinada a repetirse: en los años 60, el entusiasmo superó a la evidencia y los psicodélicos se entrelazaron con el idealismo espiritual y el uso no supervisado, alimentando la desconfianza pública, deteniendo la investigación y levantando barreras legales e institucionales que persistieron durante décadas. Hoy en día están surgiendo patrones similares, con los llamados facilitadores de viajes no regulados que operan fuera de la supervisión clínica o científica. Estas prácticas se han asociado con riesgos de mal uso y retraso en el acceso a la atención adecuada, factores que podrían aumentar el sentimiento antipsiquiátrico y la desconfianza.

Es importante destacar que rechazar la "mistificación" no significa descartar la experiencia. Al contrario, exige abordar los fenómenos subjetivos de forma crítica y empírica. Marcos como REBUS demuestran que las experiencias psicodélicas no están exentas a la investigación científica.

Al mismo tiempo, debemos evitar inclinar demasiado el péndulo en la dirección opuesta: el reduccionismo biológico ha alimentado sus propias oleadas de promesas exageradas, desde el llamado hackeo cerebral hasta soluciones rápidas metabólicas. Esto también merece precaución. Al fundamentar la investigación psicodélica en evidencia coherente e incorporar modelos multinivel que integran factores biológicos, psicológicos y contextuales, podemos identificar con mayor precisión los ingredientes activos del tratamiento.

En conclusión, los psicodélicos inducen tanto cambios neurobiológicos sorprendentes como experiencias subjetivas significativas. Su promesa terapéutica no reside en un dominio sobre otro. Basar la terapia psicodélica en una investigación empírica de ambos ámbitos, la experiencia y la biología, mejorará su credibilidad científica y el desarrollo de tratamientos que sean eficaces, escalables e integrados de forma responsable en la psiquiatría convencional.

Para que la medicina psicodélica cumpla su potencial, no debe estar anclada ni en el misticismo ni en el reduccionismo biológico, sino en un empirismo riguroso.