La depresión agrava el pronóstico de personas con cardiopatía isquémica

La cardiopatía isquémica (CI) y la depresión constituyen dos de los problemas de salud más frecuentes que afectan a la población en todo el mundo. Se ha informado que la depresión es un factor de riesgo independiente de CI. Además, los pacientes con depresión presentan mayor riesgo de muerte o de eventos isquémicos recurrentes respecto de los que no la padecen. El presente trabajo reseña la información de un simposio realizado en Baltimore en el año 2002 sobre la importancia de la depresión en la evolución de la CI. Los autores discuten la epidemiología de la depresión y de la CI, los potenciales mecanismos subyacentes de la relación, los modelos de los estudios clínicos en esa área y las recomendaciones para los futuros estudios.

Epidemiología de la depresión y de la CI

Depresión: riesgo de CI

En 1937, Malzberg informó que los pacientes con depresión internados crónicamente presentaban una incidencia de mortalidad varias veces mayor respecto de la población general; además, un tercio de esos pacientes falleció por causas cardiovasculares (CV).
Este estudio no tuvo total aceptación debido a sus limitaciones en el diseño. Casi 40 años después, Weeke y colaboradores señalaron que los pacientes con depresión tenían un 50% de incremento en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares (ECV) en comparación con la población general, y que este exceso de mortalidad no lo producía el tratamiento antidepresivo.

Por otro lado, Dreyfuss y colaboradores (1969) informaron que en pacientes internados por trastornos psiquiátricos los que tenían diagnóstico de trastorno depresivo presentaron una incidencia de infarto de miocardio (IAM) más de 8 veces superior respecto de los pacientes con otras alteraciones psiquiátricas.
La evidencia más convincente de la relación entre depresión y CI surgió de 13 grandes estudios realizados en los EE.UU. y Europa. En estos trabajos fueron evaluados pacientes que se presentaron con depresión y sin CI al comienzo. Las conclusiones señalaron que la depresión, aun en las formas leves, se asocia con incremento significativo de la probabilidad de CI o muerte cardíaca, y que en sí misma constituye un factor de riesgo independiente que se debería agregar a los factores de riesgo tradicionales.

Depresión: riesgo de eventos recurrentes en CI e insuficiencia cardíaca crónica (ICC)
En el estudio Global Burden of Disease se informó que la depresión es precedida sólo por la CI como causa de incapacidad y muerte prematura en los países desarrollados. La prevalencia de depresión en pacientes con cardiopatía es mayor a la de la población general. La depresión tiene importancia pronóstica desfavorable en pacientes con enfermedad cardíaca establecida; investigadores del Montreal Heart Institute de Canadá informaron que el puntaje del Beck Depression Inventory (BDI) se relacionó significativamente con la mortalidad al año.

Los datos sobre el impacto negativo de la depresión no se relacionan sólo con los pacientes con diagnóstico de CI (IAM y distintos tipos de síndrome coronario agudo), sino que se observó la misma tendencia en pacientes con ICC. Tanto en pacientes con CI como en aquellos con ICC, la depresión también incrementó el riesgo de reinternación.
En conclusión, aunque la depresión es frecuente en pacientes con enfermedad cardíaca establecida, no es una reacción emocional normal a la enfermedad cardíaca. En los pacientes con ECV se asocia con aumento del riesgo de muerte de causa cardíaca, reinternación por causas cardíacas y persistencia de depresión crónica.

Epidemiología del tratamiento antidepresivo y el riesgo de ECV

La depresión puede aumentar el riesgo de ECV por mecanismos “no específicos”, en particular por su tendencia a afectar la adhesión de los pacientes en el plan de modificación de los factores de riesgo; pero también pueden estar involucrados mecanismos “específicos”, como el aumento de la trombogenicidad o la alteración del tono autonómico.
Varios estudios evaluaron la relación entre tratamiento antidepresivo y ECV. La mayoría de ellos hallaron que los pacientes tratados con estas drogas tuvieron incremento del riesgo de eventos CV, con excepción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La mayor parte de las drogas evaluadas en estos trabajos estuvo compuesta por antidepresivos tricíclicos (ADT);  no obstante, varios de esos estudios presentaron importantes limitaciones.  

Cohen y colaboradores (2000) informaron aumento del riesgo de IAM en pacientes tratados con ADT, pero no en los tratados con ISRS. En otro estudio (Sauer y colaboradores, 2001), que utilizó un modelo de casos y controles, hubo significativa reducción del riesgo de IAM no fatal en los pacientes tratados con ISRS; no se observó este efecto con otros antidepresivos. En cambio, otra investigación (Meier y colaboradores, 2001) informó que el tratamiento antidepresivo no tiene influencia sobre el riesgo de IAM. Un estudio de casos y controles comunicó que el tratamiento con fármacos tricíclicos aumentó el riesgo de enfermedad cardíaca y que el efecto de los ISRS no fue estadísticamente significativo.

En resumen, la información epidemiológica sugiere, pero no demuestra, que el tratamiento con ADT puede incrementar el riesgo de ECV y que los ISRS pueden disminuir este riesgo, fundamentalmente en lo que respecta al IAM. Estos datos sugieren que los mecanismos específicos de acción de las drogas antidepresivas son importantes, no sólo en términos de efecto terapéutico sobre la depresión, sino también en lo que se refiere al riesgo potencial sobre la evolución CV.
El mayor riesgo cardiológico de la depresión podría indicar que es necesario tratar a estos pacientes y a aquellos con otras categorías de riesgo; por ejemplo, los pacientes con diabetes.

Polimorfismos del gen transportador de serotonina y depresión

El pronóstico desfavorable observado en pacientes deprimidos con CI puede estar mediado por el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) o en la función del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA). Los pacientes con depresión presentan aumento del tono del SNS; y se ha informado que hay cambios en el eje HHA, los cuales consisten en alteración de los niveles vespertinos de cortisol. Un escaso gradiente en las concentraciones de cortisol por la mañana y la tarde predice aumento del riesgo de muerte en mujeres con cáncer de mama. Un incremento en el nivel de cortisol podría potenciar los efectos de las catecolaminas por medio del aumento del número de receptores adrenérgicos.

Los cambios en el SNS y el eje HHA afectan el pronóstico de pacientes deprimidos con CI. Para establecer la asociación entre depresión y CI se ha investigado el polimorfismo del par 44 de inserción/deleción del gen promotor transportador de la serotonina (5HTTLPR). La relación entre los genotipos 5HTTLPR y los fenotipos involucrados en la depresión y la CI es muy compleja. El alelo corto puede, según el sexo y la raza, tener efectos opuestos sobre el recambio de serotonina y el estado de ánimo en el sistema nervioso central; el alelo corto se ha asociado con depresión, mientras que el alelo largo, con riesgo de IAM y reactividad CV al estrés. Debido a esta complejidad, se requiere cautela en la extrapolación de las investigaciones actuales sobre este particular polimorfismo relacionado con la serotonina.

Variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y depresión

La disminución de la VFC sugiere una excesiva actividad simpática o inadecuada actividad parasimpática, y es un poderoso predictor independiente de mortalidad en pacientes con IAM reciente, CI estable o ICC. Se ha informado que la VFC está disminuida en pacientes deprimidos que sufrieron IAM en comparación con los no deprimidos.

Procesos inflamatorios, omega-3 y depresión

Un metaanálisis reciente de pacientes sin CI ha sugerido que hay un vínculo entre la depresión y la regulación de los mecanismos inflamatorios y la función inmunológica. La conclusión de este estudio refiere que la depresión mayor se asocia con leucocitosis, aumento de la relación CD4/CD8, de los niveles de haptoglobina, prostaglandina E2 e interleuquina-6, y respuesta disminuida de los linfocitos a los mitógenos. También se observó que la depresión mayor se asocia con activación del sistema inmunológico similar a la que produce la fase aguda de una enfermedad. Algunos estudios han informado que una dieta de consumo reducido de ácidos grasos omega-3 en comparación con los omega-6 se asocia con aumento de la incidencia de ECV y depresión.

Arritmia ventricular y depresión

No hay aumento de arritmias ventriculares en pacientes con depresión luego del IAM; por otra parte, el 20% de los pacientes con diagnóstico de IAM presenta depresión. Los ADT tienen acciones similares a los antiarrítmicos de clase I; su uso requiere precaución en el tratamiento de la depresión luego del IAM, dado que estas drogas se asocian con importante incremento de muerte súbita durante los episodios isquémicos. El tratamiento de la depresión luego del IAM con ISRS mejora este cuadro, pero tiene poco efecto sobre la arritmia ventricular, y se asocia con pocos eventos CV.

En un análisis se informó que los pacientes con extrasístoles ventriculares (EV) frecuentes tienen baja incidencia de muerte arrítmica en ausencia de síntomas de depresión, y viceversa. Frasure-Smith y colaboradores (1995) informaron que la depresión después del IAM no tiene significado pronóstico, salvo que los pacientes tengan EV frecuentes o marcada disminución de la fracción de eyección (FE). El tratamiento de la depresión con ISRS puede brindar mejores beneficios CV en pacientes que sufrieron IAM con EV respecto de las drogas antiarrítmicas, aunque esto no ha sido probado. En el estudio SADHART (2003), los pacientes con depresión luego del IAM tratados con sertralina mostraron menos eventos CV que los asignados a placebo. El tratamiento con ISRS, señalan los expertos, debería ser seguro en todos los pacientes con depresión después del IAM; la terapia se puede suspender a los 3 meses del IAM en pacientes sin antecedentes de depresión antes del evento.

Agregación plaquetaria y depresión

El aumento de la agregación plaquetaria es considerado una de las alteraciones biológicas posibles asociadas con depresión. Se ha informado que pacientes con depresión mayor sin CI presentan un aumento de la actividad plaquetaria del 41%, niveles mayores de tromboglobulina y factor 4 plaquetario, y de la expresión de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa y selectina P, respecto de los pacientes de los grupos control sin depresión. También se informó que los ISRS pueden reducir la actividad plaquetaria elevada; lo cual no ha sido observado con otros tipos de antidepresivos. Asimismo, se ha referido que los ISRS tienen propiedades protectoras sobre el endotelio y que sus efectos sobre las plaquetas constituyen una ventaja adicional de estos fármacos en pacientes con depresión y ECV o enfermedad cerebrovascular.

Estudios aleatorizados en pacientes con depresión después del IAM
Tres grandes estudios han examinado la eficacia y seguridad de ciertas modalidades de intervención en pacientes que sufrieron IAM y que presentan o no depresión.

MHART

Este estudio fue diseñado para investigar la importancia del apoyo psicosocial
en la reducción de la mortalidad cardíaca en mujeres y hombres que padecieron IAM. Fueron distribuidos aleatoriamente 1 376 pacientes (903 hombres y 473 mujeres) a recibir durante 1 año cuidados habituales o los cuidados del programa MHART. En este último, los pacientes fueron contactados mensualmente para que respondieran los 20 puntos del General Health Questionnaire (GHQ), y se investigó la presencia de síntomas de angustia.

El objetivo del programa MHART consistió en reducir la angustia psicosocial –no fue diseñado para el tratamiento de la depresión mayor o para la modificación de los niveles de síntomas depresivos–. El GHQ cuantifica los síntomas de ansiedad, depresión y deterioro en las actividades. A pesar de la atención brindada, los resultados del estudio al año fueron decepcionantes. Se observó una pequeña pero significativa influencia sobre la reducción de los síntomas de ansiedad en los hombres pero no en las mujeres, y una influencia negativa marginal sobre la reducción de la mortalidad cardíaca en las mujeres y efecto neutro en los hombres. La conclusión refirió que el programa no tuvo influencia positiva para cambiar los síntomas psicosociales o mejorar el pronóstico al año en pacientes que padecieron IAM y, posiblemente, tenga influencia negativa sobre las mujeres.

Estudio ENRICHD

La hipótesis principal del estudio refirió que el tratamiento de la depresión y del bajo nivel de apoyo social luego del IAM reduce el índice de muerte y la recurrencia de IAM no fatal; y comparó la eficacia de la intervención psicosocial al utilizar un cuidado especial y otro cuidado habitual. El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin IAM no fatal. Fueron incluidos 2 481 pacientes (1 084 mujeres y 1 397 hombres) con depresión, baja contención social o ambos,  con lo que quedaron conformados tres grupos. La intervención produjo significativa pero modesta diferencia en la depresión y contención social.

Luego de un seguimiento de 29 meses, no hubo diferencia significativa entre los grupos en la supervivencia libre de eventos. Tampoco se observaron diferencias en la supervivencia entre la rama de intervención y cualquiera de los grupos de riesgo psicosociales (depresión, baja contención social o ambos). El análisis de subgrupos mostró una tendencia hacia un efecto negativo del tratamiento en las mujeres y efecto positivo en los hombres.

SADHART

En este estudio aleatorizado, destinado a la evaluación de los efectos CV del tratamiento antidepresivo, se investigó la eficacia y seguridad de la sertralina (un ISRS) en pacientes con depresión mayor que padecieron IAM o presentaron síndrome coronario agudo. El criterio principal de eficacia fue el cambio en el puntaje de la Hamilton Depression Scale (HAM-D), y el criterio principal de seguridad fue el cambio en la FE del ventrículo izquierdo. Los criterios secundarios de seguridad incluyeron cambios en la agregación plaquetaria, VFC, arritmias y otros eventos cardíacos. De los 369 pacientes incluidos, 186 recibieron sertralina y 183 placebo. La primera produjo una mejoría de los síntomas de depresión más rápida y mayor reducción del puntaje en la HAM-D. El fármaco no produjo deterioro de la FE ni aumento de las EV o prolongación del intervalo QT. Los pacientes del grupo de la droga activa presentan menos eventos cardíacos –que provocaran muerte, IAM, ACV, empeoramiento de la angina o inicio de ICC– en comparación con los incluidos en el grupo placebo.

Nueva ciencia en viejos paradigmas

Muchas conductas de los investigadores durante el desarrollo de los estudios clínicos en pacientes con depresión terminan por minimizar la respuesta al tratamiento, aumentar la respuesta al placebo y, en estudios de combinación de tratamientos, incrementar el valor de las comparaciones psicosociales activas. Es importante, señalan lo expertos, examinar los factores que contribuyen a las limitaciones metodológicas y asegurar que no alteren los estudios futuros en depresión.

Selección de los pacientes

En general, se tiende a que los pacientes más graves con depresión –con ideas suicidas, psicóticos o con comorbilidades (enfermedades físicas, abuso de sustancias o trastornos de la personalidad)– sean descartados de estos estudios. Por consiguiente, se seleccionan los pacientes relativamente menos graves.

Estudios de operaciones

En muchos estudios en los cuales se incluyen varios centros de investigación, algunos de estos sitios reciben compensación económica por los participantes incluidos, lo que puede provocar que se incluyan sujetos considerados en el límite respecto de los criterios de inclusión. Esta conducta favorece la inclusión de personas menos enfermas y que, por consiguiente, responden en mayor medida al placebo. Por otra parte, en estudios que comparan el tratamiento farmacológico con intervenciones psicosociales se suelen minimizar las diferencias entre los grupos.

Evaluación  de resultados

En estudios de intervenciones psiquiátricas en general y de intervenciones para la depresión en particular, el modelo tiende a incluir una gran cantidad de evaluaciones de resultados, muchas de las cuales son subjetivas. En cambio, refieren los autores, deberían incluirse varios criterios principales de valoración clínicos y prácticos, como internación, suicidio, muerte y necesidad de tratamiento de urgencia.

Sexo y raza

Hasta hace poco tiempo no se reconocía que hombres y mujeres pueden tener diferentes respuestas a la misma intervención; esta observación también es aplicable a las razas. Los pacientes con depresión de sexos distintos pueden tener diferente respuesta psicofarmacológica al tratamiento; lo mismo puede suceder con los diferentes orígenes raciales. No obstante, hasta la fecha, la relación potencial entre raza y efecto del tratamiento en la depresión no ha sido estudiada.

Depresión y riesgo cardiovascular: diferencias regionales

En los países europeos se han documentado diferencias en la incidencia de CI, con un gradiente de oeste a este, y de norte a sur. También se observa una variación regional en la incidencia de depresión; se ha informado muy baja incidencia en Taiwán, baja en los EE.UU., e intermedia a alta en Europa y Nueva Zelanda. La relación con depresión entre mujeres y hombres es de 2:1. A su vez, la incidencia del suicidio tiene una marcada variación regional y entre los sexos. No hay estudios que hayan analizado la relación entre depresión y riesgo de CI en diferentes regiones.