La degeneración de la retina asociada a CRB1

Resumen

El gen homólogo 1 de Crumbs (CRB1) está asociado con la degeneración de la retina, más comúnmente amaurosis congénita de Leber (LCA) y retinosis pigmentaria (RP). Aquí, demostramos que las retinas murinas que llevan la mutación Rd8 de Crb1 se caracterizan por la presencia de bacterias intralesionales. Si bien la expresión normal de CRB1 se enriqueció en los complejos de unión apicales del epitelio pigmentario de la retina y los enterocitos del colon, las mutaciones de Crb1 amortiguaron su expresión en ambos sitios. El consiguiente deterioro de la barrera hematorretiniana externa y de la barrera epitelial intestinal del colon en ratones Rd8 provocó la translocación de bacterias intestinales desde el tracto gastrointestinal (GI) inferior a la retina, lo que provocó una degeneración secundaria de la retina. Ya sea el agotamiento sistémico de las bacterias o la reintroducción de la expresión normal de Crb1 rescatada colónicamente de la degeneración retiniana asociada a la mutación Rd8 sin revertir la ruptura de la barrera retiniana. Nuestros datos aclaran la patogénesis de las degeneraciones retinianas asociadas a la mutación Crb1 y sugieren que los agentes antimicrobianos tienen el potencial de tratar esta devastadora enfermedad cegadora.

Comentarios

La pérdida de visión en ciertas enfermedades oculares hereditarias puede ser causada por bacterias intestinales y es potencialmente tratable con antimicrobianos, según un nuevo estudio en ratones codirigido por un investigador de la UCL y Moorfields.

El estudio internacional observó que en ojos con pérdida de visión causada por una mutación genética particular, conocida por causar enfermedades oculares que conducen a la ceguera, se encontraron bacterias intestinales dentro de las áreas dañadas del ojo.

Los autores del nuevo artículo, publicado en Cell y dirigido conjuntamente por investigadores en China, dicen que sus hallazgos sugieren que la mutación genética puede relajar las defensas del cuerpo, permitiendo así que bacterias dañinas lleguen al ojo y causen ceguera.

El intestino contiene billones de bacterias, muchas de las cuales son clave para una digestión saludable. Sin embargo, también pueden ser potencialmente dañinas.

Los investigadores estaban investigando el impacto del gen homólogo 1 de Crumbs (CBR1), que se sabe que se expresa en la retina (la fina capa de células en la parte posterior del ojo) y es crucial para construir la barrera hematorretina para regular lo que entra y sale del ojo.

El gen CRB1 está asociado con enfermedades oculares hereditarias, más comúnmente formas de amaurosis congénita de Leber (LCA) y retinitis pigmentosa (RP); el gen es la causa del 10% de los casos de LCA y del 7% de los casos de RP en todo el mundo.

Utilizando modelos de ratón, el equipo de investigación descubrió que el gen CRB1 es clave para controlar la integridad del tracto gastrointestinal inferior, la primera observación de este tipo. Allí, combate los patógenos y las bacterias dañinas regulando lo que pasa entre el contenido del intestino y el resto del cuerpo.

El equipo descubrió que cuando el gen tiene una mutación particular, lo que reduce su expresión (reduciendo su efecto), estas barreras tanto en la retina como en el intestino pueden romperse, permitiendo que las bacterias en el intestino se muevan a través del cuerpo y hacia el ojo, lo que lleva a lesiones en la retina que causan pérdida de visión.

Fundamentalmente, el tratamiento de estas bacterias con antimicrobianos, como antibióticos, pudo prevenir la pérdida de visión en los ratones, aunque no reconstruyó las barreras celulares afectadas en el ojo.

Las enfermedades oculares hereditarias son la principal causa de ceguera entre las personas en edad laboral en el Reino Unido. El inicio de la enfermedad puede variar desde la primera infancia hasta la edad adulta, pero el deterioro es irreversible y tiene implicaciones para toda la vida. Hasta la fecha, el desarrollo de tratamientos se ha centrado en gran medida en terapias génicas.

Los hallazgos de este estudio sugieren que el simple uso de antimicrobianos podría ayudar a prevenir el deterioro de las enfermedades oculares hereditarias asociadas a CRB1. El trabajo futuro investigará si esto se aplica en humanos.

El coautor principal, el profesor Richard Lee (Instituto de Oftalmología de la UCL y Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust), dijo: "Encontramos un vínculo inesperado entre el intestino y el ojo, que podría ser la causa de la ceguera en algunos pacientes.

"Nuestros hallazgos podrían tener enormes implicaciones para transformar el tratamiento de las enfermedades oculares asociadas a CRB1. Esperamos continuar esta investigación en estudios clínicos para confirmar si este mecanismo es realmente la causa de la ceguera en las personas y si los tratamientos dirigidos a las bacterias podrían prevenir la ceguera.

"Además, como hemos revelado un mecanismo completamente nuevo que vincula la degeneración de la retina con el intestino, nuestros hallazgos pueden tener implicaciones para un espectro más amplio de afecciones oculares, que esperamos continuar explorando con más estudios".

El estudio fue una colaboración internacional dirigida por investigadores del Centro Oftalmológico Zhongshan de la Universidad Sun Yat-sen, China, en colaboración con el Instituto de Oftalmología de la UCL y la Fundación NHS del Moorfields Eye Hospital.