Inteligência Artificial para descobrir novos fármacos

O algoritmo de aprendizagem automático identificou um composto que mata a Acinetobacter baumannii, uma bactéria que se esconde em ambientes hospitalares.

Operando um algoritmo de inteligência artificial, investigadores do MIT e da Universidade McMaster identificaram um novo antibiótico que pode matar um tipo de bactéria que é responsável por muitas infecções resistentes aos medicamentos já vigentes.

Se desenvolvido para o uso em pacientes, o fármaco seria capaz de ajudar a combater a Acinetobater baumannii, bactéria encontrada nos ambientes hospitalares que pode provocar pneumonia, meningite e outras infecções graves. Esta bactéria também é uma das principais causas de infecção em soldados feridos no Iraque e Afeganistão.

“Acinetobacter pode sobreviver em maçanetas e equipamentos hospitalares por longos períodos e pode adquirir genes de resistência a antibióticos de seu ambiente. Atualmente é muito comum encontrar isolados de A. baumannii resistentes a quase todos os antibióticos”, diz Jonathan Stokes, um ex-pós-doutorado do MIT que agora é professor assistente de bioquímica e ciências biomédicas na McMaster University.

Os pesquisadores identificaram a nova droga a partir de uma biblioteca de quase 7.000 potenciais compostos de drogas usando um modelo de aprendizado de máquina que eles treinaram para avaliar se um composto químico inibe o crescimento de A. baumannii.

“Essa descoberta reforça ainda mais a premissa de que a IA pode acelerar e expandir significativamente nossa busca por novos antibióticos”, disse James Collins, professor de Engenharia e Ciências Médicas no Instituto de Engenharia e Ciências Médicas (IMES) e no Departamento de Engenharia Biológica do MIT. “Estou animado para que este trabalho mostre que podemos usar IA para ajudar a combater patógenos problemáticos como A. baumannii”.

Descobrimento do Fármaco

Durante as últimas décadas, muitas bactérias patógenas têm se mostrado cada vez mais resistentes aos antibióticos existentes, enquanto muito poucos novos antibióticos foram desenvolvidos.

Há vários anos, Collins, Stokes e a professora de MIT regina Barzilay (que também é autora deste novo estudo), se propuseram a combater este crescente problema mediante ao uso de aprendizagem automática, um tipo de IA que pode aprender a reconhecer padrões em grandes quantidades de dados. Collins e Barzilay, que dirigem a Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud del MIT, esperam que esta abordagem possa ser usada para identificar novos antibióticos cujas estruturas químicas fossem diferentes de quaisquer drogas existentes.

Em sua demonstração inicial, os pesquisadores treinaram um algoritmo de aprendizado de para identificar estruturas químicas que poderiam inibir o crescimento de E. coli. Em uma tela de mais de 100 milhões de compostos, esse algoritmo produziu uma molécula que os pesquisadores chamaram de Halicin, em homenagem ao sistema fictício de inteligência artificial de "2001: Uma Odisséia no Espaço". Esta molécula demonstrou que não só poderia matar a E. coli como poderia combater diversas outras bactérias já resistentes aos tratamentos atuais.

“Depois desse artigo, quando apresentamos que essas abordagens de aprendizado de máquina podem funcionar bem para tarefas complexas de descoberta de antibióticos, voltamos nossa atenção para o que considero ser o inimigo público número 1 para infecções bacterianas multirresistentes, que é o Acinetobacter”.

Para obter dados de treinamento para o seu modelo computacional, os pesquisadores primeiro exibiram A. baumannii cultivada em uma placa de laboratório a cerca de 7.500 compostos químicos diferentes para ver quais poderiam inibir o crescimento do micróbio. Logo inseriram a estrutura de cada molécula no modelo. Eles também disseram ao modelo se cada estrutura poderia ou não inibir o crescimento bacteriano. Isto permitiu que o algoritmo aprende características químicas associadas com a inibição do crescimento.

Uma vez que o modelo foi treinado, os pesquisadores o usaram para analisar um conjunto de 6.680 compostos inéditos que vieram do Broad Institute's Center for Drug Reuse. Esta análise, que tomou menos de duas horas, rendeu algumas centenas de resultados principais. Desta maneira, os pesquisadores elegeram 240 para realizar provas experimentais no laboratório, concentrando-se em compostos com estruturas diferentes dos antibióticos existentes ou moléculas dos dados de treinamento.

Esses testes revelaram nove antibióticos, incluindo um que era muito potente. Este composto, que foi originalmente explorado como um potencial medicamento para diabetes, revelou-se extremamente eficaz em matar A. baumannii, mas não teve efeito sobre outras espécies de bactérias, incluindo Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem.

Essa capacidade de matar de "espectro estreito" é uma característica desejável para os antibióticos porque minimiza o risco de bactérias se espalharem rapidamente pela resistência contra a droga. Outra vantagem é que o medicamento provavelmente impediria bactérias benéficas que vivem no intestino humano e ajudaria a suprimir infecções oportunistas, como Clostridium difficile.

“Muitas vezes, os antibióticos precisam ser administrados sistemicamente, e a última coisa que você quer fazer é causar disbiose significativa e expor esses pacientes já doentes a infecções secundárias", diz Stokes.

Um novo mecanismo

Em estudos com camundongos, os pesquisadores mostraram que a droga, que eles chamaram de abaucina, poderia tratar infecções de feridas causadas por A. baumannii. Também demonstraram que funciona contra uma variedade de cepas de A. baumannii resistentes aos medicamentos de pacientes humanos.

Outros experimentos revelaram que a droga mata as células ao interferir em um processo conhecido como tráfico de lipoproteínas, que as células usam para transportar proteínas de dentro da célula para o envelope celular. Especificamente, a droga parece inibir LolE, uma proteína envolvida neste processo.

Todas as bactérias gram-negativas expressam esta enzima, assim os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que a abaucina é tão seletiva no ataque a A. baumannii. Eles levantam a hipótese de que pequenas diferenças na forma como a bactéria realiza essa tarefa poderiam explicar a seletividade da droga.

"Ainda não finalizamos a aquisição de dados experimentais, mas achamos que é porque A. baumannii trafega lipoproteínas de maneira um pouco diferente de outras espécies gram-negativas. Achamos que é por isso que estamos obtendo essa atividade de espectro".

O laboratório de Stokes está trabalhando com outros pesquisadores em McMaster para otimizar as propriedades medicinais do composto, com a esperança de desenvolvê-lo para eventual uso em pacientes.

Os pesquisadores também planejam usar sua abordagem de modelagem para identificar potenciais antibióticos para outros tipos de infecções resistentes a medicamentos, incluindo aquelas causadas por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa.

Referências: Gary Liu, Denise B. Catacutan, Khushi Rathod, Kyle Swanson, Wengong Jin, Jody C. Mohammed, Anush Chiappino-Pepe, Saad A. Syed, Meghan Fragis, Kenneth Rachwalski, Jakob Magolan, Michael G. Surette, Brian K. Coombes, Tommi Jaakkola, Regina Barzilay, James J. Collins, Jonathan M. Stokes. Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii. Nature Chemical Biology, 2023; DOI: 10.1038/s41589-023-01349-8