Inflamación, aterosclerosis y sindromes coronarios agudos

En recientes investigaciones se ha observado que la inflamación desempeña un papel central en la enfermedad coronaria (EC) y en otras manifestaciones de la aterosclerosis. Las células del sistema inmune dominan las lesiones ateroscleróticas precoces, sus moléculas efectoras aceleran la progresión de estas lesiones y la activación de la inflamación puede provocar síndromes coronarios agudos. Esta revisión destaca el papel de la inflamación en la patogénesis de la EC aterosclerótica y vuelve a destacar que la aterosclerosis, la causa principal de EC, es una enfermedad inflamatoria en la cual los mecanismos inmunológicos interactúan con factores de riesgo metabólico para iniciar, propagar y activar las lesiones en el árbol arterial.

Se cree que las enfermedades cardiovasculares serán la principal causa de muerte en el mundo dentro de los próximos 15 años, debido al rápido incremento de su prevalencia en países en desarrollo y en Europa oriental, y al aumento de la incidencia de diabetes y de obesidad en el mundo occidental. Estas enfermedades provocan el 38% de todos los fallecimientos en América del Norte y constituyen la causa de muerte más frecuente en hombres europeos menores de 65 años, y la segunda causa en frecuencia entre las mujeres.

Características principales de las lesiones ateroscleróticas

Las lesiones ateroscleróticas (ateromas) son engrosamientos focales asimétricos de la capa más interna de las arterias, la íntima. Están formadas por células, elementos del tejido conectivo, lípidos y detritos. El ateroma comienza con una capa de tejido graso, una acumulación de células cargadas de lípidos por debajo del endotelio. La mayoría de estas células son macrófagos, y algunas son linfocitos T. Esta capa adiposa es más común en las personas jóvenes, nunca causa síntomas y puede progresar a ateromas o desaparecer con el tiempo.

En el centro de un ateroma, gotas de lípidos extracelulares y células espumosas conforman una región rodeada por una cápsula de células musculares lisas y una matriz rica en colágeno. Las células T, los macrófagos y los mastocitos infiltran la lesión y son particularmente abundantes en los extremos, en donde se produce el crecimiento de los ateromas. Muchas de estas células presentan signos de activación y producen citoquinas inflamatorias.

El infarto de miocardio se produce cuando el proceso ateromatoso impide el pasaje del flujo sanguíneo a través de la arteria coronaria. En la actualidad, está claro que la activación de la placa (más que la estenosis que produce) precipita la isquemia y el infarto posterior. Hasta cierto punto el espasmo coronario puede estar involucrado, pero en la mayoría de los casos el infarto se debe a la formación de un trombo oclusivo en la superficie de la placa ateromatosa.

Existen dos causas principales de trombosis coronaria: la ruptura de la placa y la erosión endotelial. La primera, que se puede detectar en el 60% al 70% de los casos, es peligrosa porque expone material protrombótico desde el centro o núcleo de la placa -fosfolípidos, factor tisular y moléculas de adhesión plaquetaria- hacia la sangre. La ruptura ocurre con preferencia cuando la cápsula fibrosa es delgada y está parcialmente destruida. En estos sitios, las células inmunes activadas son abundantes y producen numerosas moléculas inflamatorias y enzimas proteolíticas que pueden debilitar la cápsula y activar a las células del centro, lo que transforma a una placa estable en una estructura inestable y vulnerable que puede romperse, inducir la formación de un trombo y provocar un síndrome coronario agudo.

Para comprender la manera en la que esto puede suceder, es necesario identificar los pasos clave que conducen a la formación de una placa ateromatosa propensa a la ruptura a partir de una pared arterial normal.

Evolución de la placa aterosclerótica propensa a la ruptura

La aterosclerosis no se desarrolla en ratones de laboratorio bajo condiciones normales. Sin embargo, la deleción selectiva del gen para la apoproteína E (ratones apoE-knockout) provoca hipercolesterolemia grave y aterosclerosis espontánea. La aterosclerosis aparece también en aquellos ratones que carecen de los receptores para las lipoproteínas de baja densidad (LDL) cuando se los alimenta con una dieta rica en grasas. Se puede emplear a estos ratones para estudiar la relación entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis y para evaluar los efectos de otros genes y sus productos en estas condiciones. El conocimiento actual sobre la aterosclerosis está basado en la combinación de las investigaciones realizadas en animales y en cultivos celulares, en los análisis de las lesiones que presentan los seres humanos, en las investigaciones clínicas de los pacientes con síndromes coronarios agudos, y en los estudios epidemiológicos sobre la EC.

Los estudios efectuados en animales y en seres humanos mostraron que la hipercolesterolemia causa la activación local del endotelio de arterias de mediano y gran calibre. La infiltración y retención de las LDL en la capa íntima inicia una respuesta inflamatoria en la pared arterial. La modificación de LDL a través de la oxidación o del ataque enzimático sobre esta pared, provoca la liberación de fosfolípidos que pueden activar células endoteliales. Los patrones hemodinámicas típicos de los segmentos propensos a la aterosclerosis causan un incremento en la expresión de las moléculas de adhesión y de los genes inflamatorios por parte de las células endoteliales.
La plaqueta es la primera célula que arriba al sitio de activación endotelial. Sus glucoproteínas Ib y IIb/IIIa se unen a las moléculas de la superficie de las células del endotelio, lo que puede contribuir a la activación endotelial. La inhibición de la adhesión plaquetaria reduce la infiltración leucocitaria y la aterosclerosis en ratones hipercolesterolémicos.

Las células endoteliales activadas expresan diversos tipos de moléculas de adhesión para los leucocitos, lo que provoca que éstos se adhieran al sitio de activación. Debido a que la molécula VCAM-1 (molécula 1 de adhesión entre la célula y el lecho vascular) típicamente aumenta su expresión como respuesta a la hipercolesterolemia, las células portadoras de contrarreceptores para esta molécula (como monocitos y linfocitos) se adhieren con preferencia a estos sitios. Una vez que las células se han adherido, las quimioquinas producidas en la capa íntima subyacente causan la estimulación de su migración a través de las uniones interendoteliales y hacia el espacio subendotelial.

Una citoquina o factor de crecimiento producido en la íntima inflamada, el factor estimulante de colonias de macrófágos, induce la diferenciación de los monocitos que ingresan a la placa en macrófagos. Este paso es crucial para el desarrollo de aterosclerosis y está asociado con el aumento en la regulación de los receptores de reconocimiento del patrón para la inmunidad innata, con inclusión de receptores scavenger y tipo toll (toll-like). Los primeros internalizan endotoxinas bacterianas, fragmentos celulares apoptóticos y partículas LDL oxidadas; todos estos compuestos son destruidos por esta vía. Si el colesterol que proviene de las partículas LDL no puede movilizarse hacia afuera de la célula, se acumula como partículas citosólicas, lo que le otorga a las células el aspecto espumoso característico de la aterosclerosis. A diferencia de los receptores scavenger, los de tipo toll pueden iniciar una cascada de señales que conducen a la activación celular. El macrófago activado produce citoquinas inflamatorias, proteasas y moléculas citotóxicas con radicales de nitrógeno y oxígeno.

Las células del sistema inmune, como los linfocitos T, las células dendríticas presentadoras de antígenos, los monocitos, los macrófagos y los mastocitos patrullan diversos tejidos, entre ellos las arterias ateroscleróticas, en busca de antígenos. Siempre se encuentra un infiltrado de células T en las lesiones ateroscleróticas, compuesto en su mayoría por células CD4+, las cuales reconocen a los antígenos proteicos que les son presentados como fragmentos unidos a las moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. En lesiones ateroscleróticas precoces se encuentra una subpoblación de células T, las natural killer, que reconocen antígenos lipídicos. Los linfocitos CD8+ reconocen antígenos virales y están restringidos a la clase I del complejo mayor de histocompatibilidad.
Cuando el receptor de la célula T se une a su antígeno, se produce una cascada de activación que provoca la expresión de un grupo de citoquinas, moléculas de superficie celular y enzimas. En ratones se pueden provocar dos respuestas estereotípicas: la respuesta T helper de tipo 1 (Th1) activa macrófagos, inicia una respuesta inflamatoria semejante a la de la hipersensibilidad retardada y se caracteriza por funcionar en la defensa contra los patógenos intracelulares. La respuesta T helper de tipo 2 (Th2) provoca una inflamación alérgica. Aunque el sistema Th1-Th2 presenta una mayor plasticidad en los seres humanos, el patrón general es similar.

La lesión aterosclerótica contiene citoquinas que promueven una respuesta Th1 más que Th2. En consecuencia, las células T activadas se diferencian en células Th1 efectoras y comienzan a producir interferón gamma, citoquina que activa a los macrófagos y que mejora la eficiencia de la presentación antigénica, además de aumentar la síntesis de factor de necrosis tumoral y de interleuquina (IL) 1. Estas citoquinas actúan de manera sinérgica para inducir la producción de diversas moléculas inflamatorias y citotóxicas en los macrófagos y células vasculares. Todas estas acciones tienden a promover la aterosclerosis. De hecho, en ratones apoE-knockout que carecen de interferón gamma o de su receptor, la aparición de aterosclerosis se encuentra inhibida. De igual forma, la extensión de la enfermedad se reduce cuando la vía Th1 se inhibe en forma farmacológica o genética.

Las citoquinas de la vía Th2 pueden promover reacciones inmunes antiateroscleróticas; sin embargo, también pueden contribuir a la formación de aneurismas mediante la inducción de enzimas elastolíticas.
Las citoquinas de las células T provocan niveles elevados de IL-6 y de PCR (PCR) en la circulación periférica. En este sentido, la activación de un número limitado de células del sistema inmune puede iniciar una cascada inflamatoria potente, tanto en la lesión como a nivel sistémico.

Dentro de la red que conforma el sistema inmune, se hallan reguladores potentes que actúan como factores protectores; entre éstos, se pueden mencionar dos citoquinas antiinflamatorias, como la IL-10 y el factor de crecimiento de transformación beta. En modelos experimentales, la inhibición farmacológica o genética de ambas agrava la aterosclerosis en ratones hipercolesterolémicos y promueve el desarrollo rápido de lesiones ateromatosas extensas e inestables.
Las células B productoras de anticuerpos, aunque no son numerosas en las lesiones, contribuyen a la actividad antiaterosclerótica, quizá como resultado de anticuerpos específicos dirigidos contra los antígenos de la placa aterosclerótica o mediante la producción de citoquinas. Estos anticuerpos pueden contribuir a la eliminación de las partículas oxidadas de LDL y las células muertas. Un hecho interesante es que las células B del bazo son particularmente efectivas como inhibidoras de la aterosclerosis, quizá debido al reconocimiento de fosforilcolina, una molécula presente en las LDL oxidadas, en las membranas de células apoptóticas y en la pared celular del Streptococcus pneumoniae. De hecho, las personas esplenectomizadas tienen aumentada la susceptibilidad para las infecciones neumocócicas y para la EC.

El equilibrio entre la actividad inflamatoria y antiinflamatoria controla la progresión de la aterosclerosis. Los factores metabólicos pueden afectar este proceso de diversas maneras, al contribuir al depósito de lípidos en las arterias, lo que inicia un nuevo ciclo de reclutamiento de células del sistema inmune. Además, el tejido adiposo de pacientes con síndrome metabólico y obesidad produce citoquinas inflamatorias, en particular factor de necrosis tumoral e IL-6. Las "adipoquinas" (citoquinas del tejido adiposo como leptina, adipoleptina y resistina) pueden también influir en las respuestas inflamatorias en el resto del organismo.

Infecciones y EC

En varios trabajos se ha vinculado a las infecciones con la aterosclerosis y la EC, ya que se encontraron títulos elevados de anticuerpos contra Chlamydia en pacientes con EC, y se especuló que este microorganismo causa aterosclerosis. Sin embargo, la infección por Chlamydia pneumoniae no provoca aterosclerosis en animales, aunque puede estimular la progresión de la enfermedad y la activación de las placas, lo que puede deberse a una acción directa sobre las plaquetas o a un efecto a distancia mediante mediadores inflamatorios. Diversos ensayos recientes de prevención secundaria en los cuales se administraron antibióticos contra esta bacteria, fracasaron en prevenir síndromes coronarios agudos, lo que sugiere que la infección por este microorganismo no es una causa predominante de estos síndromes.

Los virus de la familia de los herpes pueden también contribuir a la EC. El citomegalovirus puede hallarse en las lesiones, puede modular la actividad inmunológica y de la pared vascular, e incrementa la aterosclerosis en modelos experimentales. Los datos clínicos señalan un importante papel de este virus en la aterosclerosis relacionada con trasplantes que provoca rechazo de los injertos. Se requieren mayores datos para determinar si este virus está involucrado en formas más comunes de EC.

Síndromes coronarios agudos

Mecanismos de ruptura de la placa
¿Qué provoca la ruptura de una placa aterosclerótica asintomática? Los macrófagos activados, las células T y los mastocitos en los sitios de ruptura de las placas producen diversos tipos de moléculas (citoquinas inflamatorias, proteasas, factores de la coagulación, radicales y moléculas vasoactivas) que pueden provocar la desestabilización de las lesiones. Estas moléculas inhiben la formación de una cápsula estable de fibrina, atacan al colágeno de la cápsula e inician la formación del trombo. Todas estas reacciones pueden inducir la activación y la ruptura de la placa, trombosis e isquemia.
Dos tipos de proteasas han sido señaladas como los factores clave en la activación de las placas: las metaloproteinasas de la matriz (MMP [matrix metalloproteinases]) y las cisteinproteasas. En algunos experimentos realizados en animales se halló que estas moléculas desempeñan papeles decisivos en la formación de aneurismas. Sin embargo, otros trabajos han mostrado resultados complejos, ya que algunas MMP pueden reducir el tamaño de las lesiones. Al mismo tiempo, estas enzimas afectan con claridad la composición de la placa. En consecuencia, pueden representar blancos terapéuticos en el futuro.

Indicadores sistémicos de inflamación
El proceso inflamatorio en la arteria con aterosclerosis puede provocar el incremento en los niveles sanguíneos de citoquinas inflamatorias y de otros reactantes de fase aguda. Los niveles de PCR y de IL-6 están elevados en pacientes con angina inestable y con infarto de miocardio, y los niveles más elevados son predictores de un peor pronóstico. Otros marcadores inflamatorios también se hallan aumentados, como fibrinógeno, IL-7, IL-8, el ligando CD40 soluble y la pentraxina 3 (molécula relacionada con la PCR). Los niveles de PCR se encuentran aumentados en pacientes con angina inestable pero no en aquellos con angina variante provocada por vasospasmo coronario. En consecuencia, es probable que los valores elevados de PCR en pacientes con síndromes coronarios agudos reflejen inflamación de las arterias coronarias más que en el miocardio isquémico. Tomados en forma conjunta, estos hallazgos sugieren que la activación inflamatoria del sistema inmune en las arterias coronarias inicia los síndromes coronarios agudos y que los niveles circulantes de los marcadores inflamatorios reflejan el curso clínico de este trastorno.

Marcadores inflamatorios y riesgo de EC
Si bien un nivel moderadamente elevado de PCR -determinado según un inmunoensayo con alta sensibilidad- es un factor de riesgo independiente para la EC en poblaciones sanas, existe controversia acerca de la realización de este tipo de pruebas para la pesquisa en personas asintomáticas. La elevación de los diversos marcadores inflamatorios refleja el proceso inflamatorio local en la arteria y, quizá, en otros tejidos (por ejemplo, el tejido graso). 

Oportunidades terapéuticas

El conocimiento de que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria ofrece nuevas oportunidades para la prevención y el tratamiento de la EC. Agentes antiinflamatorios (como los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y otros inhibidores de la síntesis de eucosanoides) o inmunosupresores potentes (como ciclosporina o sirolimus) podrían representar tratamientos apropiados para los síndromes coronarios agudos. Para la prevención a largo plazo de la aterosclerosis, es preferible un abordaje más específico, como la vacunación con antígenos relacionados con la enfermedad. Los resultados de estudios experimentales en ambas áreas son alentadores.

Sin embargo, hallazgos recientes sobre un incremento en la incidencia de efectos adversos cardiovasculares en pacientes tratados con rofecoxib demuestran la complejidad de la biología de los eicosanoides e indican la necesidad de un abordaje cauteloso para su empleo en pacientes con enfermedad cardiovascular.

Las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias, las cuales se encuentran entre los más importantes efectos pleiotrópicos de estos agentes (es decir, efectos no dependientes de manera directa de la reducción del nivel de colesterol). Estas propiedades están probablemente relacionadas con la capacidad de estos agentes para inhibir la formación de ácido mevalónico.