Infecciones por enterovirus emergentes y reemergentes

Los enterovirus son un género de virus con una alta diversidad genética y antigénica, pertenecientes a la familia Picornaviridae. Comparten características comunes, como un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo, encapsulado en una partícula proteica sin envoltura.

Se clasifican actualmente basándose solo en las características genéticas, primero en especies: Enterovirus A a L (A a D son los virus clínicamente relevantes para la salud humana) y Rinovirus A a C. Dentro de estas especies se encuentran los diversos tipos de enterovirus, como los virus coxsackie y el de la poliomielitis.

Los datos de vigilancia sugieren que la circulación de los enterovirus es compleja, con tipos dominantes circulando en un contexto de otros tipos. Algunos presentan epidemias bianuales, pero estas también pueden ser de naturaleza muy regional.

La falta de vigilancia sistemática global deja un vacío en la comprensión de los patrones de circulación.

El diagnóstico de la infección aguda es problemático, debido a la escasa orientación sobre el muestreo y las pruebas, el amplio espectro de la enfermedad y el uso de métodos moleculares para el diagnóstico, que a menudo no son específicos ni sensibles para todos los tipos.

La similitud genética entre enterovirus y rinovirus implica que existen problemas de especificidad en las pruebas moleculares. Este problema es especialmente evidente en muestras respiratorias; la mayoría de las pruebas comerciales para rinovirus reportan resultados positivos como rinovirus/enterovirus, y el laboratorio es responsable de determinar cuál está presente si se requiere discriminación.

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) más específica para enterovirus es el método preferido para diagnosticar infecciones agudas en muestras como líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre, líquido vesicular y heces. También se puede utilizar en muestras respiratorias, aunque puede haber problemas de especificidad con algunos rinovirus.

El intestino es el sitio de replicación principal de la mayoría de los enterovirus. Por lo tanto, las muestras fecales desempeñan un papel importante en el diagnóstico de las infecciones agudas, e incluso posteriormente debido a la eliminación prolongada de enterovirus en el intestino una vez que los síntomas han remitido.

Se pueden utilizar métodos de tipificación para identificar el enterovirus detectado. Con mayor frecuencia, la secuenciación genómica se realiza mediante métodos clásicos de Sanger, dirigidos a diversas regiones del genoma, como la proteína viral (VP) VP1 y la unión entre VP2 y VP4. También se puede utilizar secuenciación de nueva generación (SNG), aunque se utiliza con mayor frecuencia como parte de un enfoque metagenómico para determinar la causa de infecciones de etiología incierta o en estudios de vigilancia específicos. Actualmente, ni la NGS ni la metagenómica se utilizan de forma rutinaria para la tipificación de enterovirus.

La PCR específica para cada tipo es un enfoque rápido y útil para laboratorios sin capacidad de tipificación, con pruebas descriptas para el enterovirus D68 (EV-D68), el enterovirus A71 (EV-A71) y el poliovirus, entre otros.

Existe un amplio espectro de enfermedades asociadas con enterovirus. La infección asintomática es común, lo que, combinado con la transmisión principalmente por vía fecal-oral, hace que los enterovirus produzcan infecciones frecuentes durante la infancia.

➜ Enfermedad de manos, pies y boca y virus Coxsackie A6 y EV A71. Suele comenzar con una infección leve de las vías respiratorias superiores o diarrea con fiebre alta. Esto puede progresar a otras manifestaciones clínicas, como erupciones cutáneas inespecíficas, que se confunden fácilmente con otras infecciones infantiles. La típica enfermedad vesicular de manos, pies y boca (EMPB), si bien se asocia con muchos virus Coxsackie A, también se observa en la infección por EV A71.

La EMPB suele ser epidémica y su transmisión es común en guarderías y escuelas. El virus Coxsackie A6 surgió como patógeno importante y se asocia con una erupción vesicular generalizada, que incluye la zona del pañal, y que suele diagnosticarse erróneamente como eccema herpético o varicela. El tratamiento con aciclovir y cloxacilina suele iniciarse de forma empírica, por lo que es probable que se infradiagnostique y, a menudo, se trate de forma inadecuada. También se ha confirmado la presencia del virus Coxsackie A6 en el LCR de casos de meningitis aséptica durante epidemias en niños; sin embargo, no está claro cuántos presentan una erupción vesicular antes de los signos y síntomas del SNC.

Esto contrasta con el EV-A71, un patógeno epidémico importante, especialmente en Asia, donde la presentación clásica es la EMPB con rápida afectación del SNC, a veces con parálisis flácida aguda (PFA). Los brotes suelen ser extensos y graves, por lo que es uno de los primeros enterovirus, después del poliovirus, para el que se ha desarrollado una vacuna. En otros países occidentales, la EMPB no siempre es precursora de la infección del SNC por EV-A71, cuyas epidemias se asocian con mayor frecuencia a meningitis aséptica.

➜ Poliomielitis y EV-D68 como causas de PFA y mielitis flácida aguda. La mayoría de los enterovirus de importancia clínica tienen tropismo por el SNC y son las principales causas de meningitis aséptica y, con menor frecuencia, meningoencefalitis. La PFA/mielitis flácida aguda (MFA) se ha asociado con menos tipos de enterovirus, como los poliovirus, algunos coxsackie, EV-A71 y, más recientemente, EV-D68.

Los poliovirus se encuentran entre los enterovirus más conocidos por causar epidemias de poliomielitis. De los tres poliovirus que circulaban anteriormente y causaban enfermedades, solo el poliovirus salvaje tipo 1 sigue circulando en regiones específicas de dos países: Afganistán y Pakistán. 

Garantizar altos niveles de protección de la población mediante la vacunación y mantener una vigilancia rigurosa para rastrear la transmisión ha sido clave para minimizar las complicaciones de la infección y detener los brotes. En países donde se ha alcanzado el estado de eliminación, la transición de vacunas vivas a vacunas inactivadas tiene un potencial limitado de circulación de virus vacunales.

En 2014 se notificaron casos de parálisis en EE. UU., posteriormente definida como MFA. Estos casos parecieron estar relacionados con un aumento de la circulación de un enterovirus respiratorio EV-D68. La parálisis fue inusual y se demostró que era de naturaleza descendente. La mejor muestra para su detección es la del tracto respiratorio. Dado que la detección del EV-D68 en LCR es poco frecuente, confirmarlo como causa de MFA sigue siendo controvertido.

Varios países continúan realizando pruebas de EV-D68 de forma rutinaria, lo que ha aportado más evidencia sobre sus síndromes clínicos, que no se limitan solo a la MFA, sino también a enfermedad respiratoria grave y sibilancias.

➜ Infección neonatal por enterovirus y virus Coxsackie B. En el neonato, la infección aguda por enterovirus suele ser sistémica, con detección del virus en múltiples sitios. La infección congénita es poco frecuente; la mayoría de las infecciones se adquieren después del parto. Los cuadros suelen ser leves y de recuperación completa. Una pequeña proporción de bebés, especialmente los que contraen la infección por enterovirus durante la primera semana de vida, pueden desarrollar complicaciones potencialmente mortales.

La gravedad de la enfermedad asociada con el virus Coxsackie, y las infecciones emergentes, como EV-D68 y EV-A71, no han incrementado en absoluto la investigación ni la inversión a nivel mundial para impulsar los avances en la detección, la vigilancia, el manejo o el tratamiento.

Si bien prácticamente se ha erradicado el poliovirus, la circulación más amplia de otros virus sigue representando una amenaza significativa para la salud pública. Sin una mayor concienciación sobre las graves consecuencias de los enterovirus emergentes y los que siempre han circulado, resulta difícil responder cuando se producen brotes.

Además, hay escasa información sobre el tratamiento y los resultados, con muy pocos ensayos clínicos o antivirales en desarrollo, especialmente en niños. Por lo tanto, cuando se producen brotes o enfermedades esporádicas graves, el uso de antivirales sin licencia suele ocurrir sin datos clínicos sólidos que respalden su eficacia.

La OMS, si bien exige una vigilancia reforzada del poliovirus, aún no ha apoyado plenamente los esfuerzos para establecer una red mundial similar de laboratorios dispuestos y capaces de realizar una vigilancia sistemática de los enterovirus no poliomielíticos. Hasta que esto suceda, los enterovirus seguirán circulando y apareciendo, causando altas tasas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol