Incretinas na MASLD

A doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD) tornou-se uma das hepatopatias crônicas mais comuns no mundo, afetando cerca de um terço da população adulta global. A doença pode progredir para condições mais graves, como a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), fibrose, cirrose e até mesmo carcinoma hepatocelular. Devido aos danos irreversíveis ao fígado, essas progressões estão associadas a altas taxas de mortalidade.

O diagnóstico da MASLD exige a presença de esteatose hepática (confirmada por biópsia ou imagem), juntamente com pelo menos um de cinco fatores cardiometabólicos, que incluem sobrepeso ou obesidade, tolerância à glicose prejudicada ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensão, altos níveis séricos de triglicerídeos (TG) ou níveis séricos diminuídos de colesterol HDL (HDL-C).

O seu tratamento é limitado. Embora intervenções no estilo de vida com perda de peso superior a 7% sejam o tratamento de escolha, a sua manutenção é difícil. Muitas classes de medicamentos, como agentes antidiabéticos e redutores de lipídios, têm sido exploradas, mas até o momento, apenas o resmetirom obteve aprovação da US Food and Drug Administration. Dessa forma, existe uma necessidade urgente e importante de descobrir terapias mais eficazes para a doença.

Estudos em modelos animais sugeriram que tanto os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1 RAs) quanto os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) poderiam melhorar a esteatose hepática, a inflamação e o estresse oxidativo. Assim, acredita-se que esses fármacos seriam eficazes para melhorar o estado metabólico do fígado em pacientes com MASLD.

Por isso, Liu e colaboradores (2025) desenvolveram uma meta-análise com objetivo de analisar a eficácia das terapias baseadas em incretinas em pacientes com MASLD.

Foi realizada uma busca de estudos publicados antes de 6 de dezembro de 2024 nas bases de dados PubMed, Cochrane Library e EMBASE, sem impor restrições de ano de publicação, região ou idioma. Os termos utilizados foram combinações de "nonalcoholic fatty liver disease," "metabolic-associated fatty liver disease," "metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease," "nonalcoholic steatohepatitis," "glucagon-like peptide 1 receptor agonist," ou "DPP-4 inhibitor".

Os critérios de inclusão exigiam que os participantes tivessem pelo menos 18 anos de idade e fossem diagnosticados com MASLD de acordo com o consenso Delphi. Os estudos deveriam ser ensaios clínicos randomizados (RCTs) que comparassem agonistas do receptor de GLP-1 ou inibidores de DPP-4 com placebo ou cuidados padrão (como intervenção no estilo de vida, insulina ou metformina para diabetes tipo 2). Além disso, os estudos precisavam relatar pelo menos um dos seguintes desfechos de interesse: resolução de esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) sem piora da fibrose, melhoria de pelo menos um estágio de fibrose sem piora de MASH, conteúdo de gordura hepática (LFC), níveis de ALT, AST, γGGT, TG, TC, HDL-C e LDL-C, peso corporal, índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (WC), hemoglobina glicada (HbA1c) e efeitos colaterais gastrointestinais.

Os desfechos de interesse extraídos foram os mesmos listados nos critérios de inclusão. Para os desfechos contínuos, foram extraídas as mudanças do valor basal para o valor final. Caso não fossem fornecidas diretamente pelos autores, elas eram calculadas pela diferença entre o valor final e o basal.

A meta-análise incluiu um total de 32 RCTs com 2.783 pacientes com MASLD. Os resultados agrupados sobre histologia e conteúdo de gordura hepática (LFC) demonstraram que as terapias baseadas em incretinas tiveram maior eficácia para a resolução da MASH sem piora da fibrose. Contudo, esse tratamento não apresentou melhora significativa em pelo menos um estágio de fibrose sem piora da MASH. Além disso, dezoito estudos relataram que as terapias baseadas em incretinas diminuíram significativamente o LFC. No entanto, a análise de subgrupo baseada na duração do estudo revelou que essa melhora foi significativamente observada apenas no grupo de longo prazo (duração >24 semanas), sugerindo que a melhoria é dependente do tempo.

Em relação às enzimas hepáticas, as terapias baseadas em incretinas resultaram em reduções estatisticamente significativas nos níveis de ALT, AST e γGGT. A análise de subgrupo mostrou que, enquanto o ALT diminuiu significativamente tanto em estudos de curto quanto de longo prazo, o AST só diminuiu significativamente nos de longo prazo.

As terapias baseadas em incretinas produziram melhorias robustas nos perfis antropométricos e parâmetros metabólicos: houve uma redução significativa no peso corporal, no IMC, na circunferência da cintura e na hemoglobina glicada (HbA1c). No perfil lipídico sérico, a terapia reduziu o nível de triglicerídeos (TG). No entanto, não houve efeito significativo sobre o colesterol total (TC), LDL-C ou HDL-C.

A análise de subgrupo diferenciou claramente os efeitos dos dois principais tipos de terapia: os GLP-1 RAs demonstraram ser associados à melhoria da histologia hepática, LFC, função hepática e uma variedade de parâmetros metabólicos. Por outro lado, os inibidores de DPP-4 mostraram um efeito significativo apenas na redução da HbA1c.

Quanto aos efeitos colaterais, os GLP-1 RAs foram associados a um risco significativamente maior de efeitos adversos gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia. É importante notar que nenhum estudo relacionado aos inibidores de DPP-4 relatou esses eventos.

Em conclusão, os resultados sugeriram que as terapias baseadas em incretinas, especialmente os GLP-1 RAs, são candidatas a tratamentos eficazes para pacientes com MASLD, melhorando parâmetros hepáticos e metabólicos, mas com o aumento do risco de eventos gastrointestinais.