Impacto dos distúrbios do sono e do sono perturbado na saúde cerebral

À medida que a população envelhece, mais adultos enfrentarão acidente vascular encefálico (AVE), comprometimento cognitivo e demência. Assim, identificar potenciais fatores de risco modificáveis para um desempenho cerebral e cognitivo inadequado torna-se cada vez mais crucial.

Distúrbios e transtornos do sono, como apneia obstrutiva do sono, são comuns em idosos e estão relacionados à saúde mental prejudicada por meio de dados epidemiológicos e sustentados por mecanismos biológicos plausíveis (Figura 1). Como resultado, representam uma oportunidade para prevenção ou tratamento potencial. Por isso, a American Heart association (2024) fez uma declaração científica com o objetivo de abordar essas perturbações do sono e resumir as relações conhecidas com resultados específicos para a saúde cerebral.

Figura 1: Mecanismos pelos quais distúrbios do sono podem levar à demência.

Imagem adaptada de Gottesman e colaboradores (2024).

Alterações na saúde cerebral abrangem o espectro de doença subclínica a clínica, incluindo mudanças na imagem cerebral, AVE, declínio cognitivo e demência. Pode ser avaliada por sinais clínicos, medidas cognitivas e avaliação psiquiátrica, mas também por imagens, exames de sangue e, em alguns casos, biomarcadores no Líquido Cefalorraquiano (LCR).

• Sono e acidente vascular encefálico

Vários distúrbios e transtornos do sono foram associados a um maior risco de AVE. Em uma metanálise, a apneia obstrutiva do sono (AOS) moderada a grave foi relacionada a um aumento no risco da doença cerebrovascular. No estudo Sleep Heart Health Study, essa associação observada foi mais pronunciada em homens do que em mulheres.

Ademais, tanto o sono de duração curta quanto o de longa foram associados prospectivamente a um maior risco de AVE. Em metanálises, o segunda foi relacionado a um risco aproximadamente 45% maior de acidente vascular incidente. Em relação ao primeira, o estudo European Prospective Investigation into Cancer-Norfolk, observou uma associação mais modesta e apoiou uma relação entre os sintomas de insônia e um maior risco de AVE.

• Sono e Doença de Alzheimer e suas demências relacionadas

A AOS foi associada a doença de Alzheimer e demências relacionadas à doença de Alzheimer (DA/DATAs) e a marcadores de imagem frequentemente indicativos dessas patologias. Uma metanálise relacionou a apneia obstrutiva do sono a um aumento de 34% no risco de demência de todas as causas, aumento de 28% no risco de DA e aumento de 54% DATA. Ademais, outro estudo sugeriu que a hipoxemia, em vez da fragmentação ou da duração reduzida do sono, foi responsável por essa associação. A AOS também foi relacionada aos biomarcadores de Aβ e tau no líquido cefalorraquiano e sangue, assim como a outros possíveis mecanismos, levando ao comprometimento cognitivo, incluindo inflamação elevada, que é uma característica de várias doenças neurodegenerativas. Além disso, a perda de volume no hipocampo, uma manifestação inicial das DATAs, foi observada em indivíduos com AOS.

Outros distúrbios e perturbações do sono também foram associados ao risco de demência e biomarcadores. A insônia foi associada a um aumento de 53% no risco de perda de funções cerebrais; tanto a duração curta (<7 horas) quanto a longa (>9 horas) do sono foram relacionadas a pelo menos o dobro do risco de demência; e o uso de medicamentos para dormir foi associado a um aumento de 48% no risco. A duração autorrelatada mais curta, a pior qualidade e menor eficiência do sono, foram associadas à deposição de Aβ. Maior atividade do sono de ondas lentas (N3) e maior eficiência do sono podem proteger contra aumentos no acúmulo de Aβ no cérebro, enquanto o contrário, a menor atividade foi associada a volumes cerebrais menores. Por fim, ritmos circadianos de repouso (com menor atividade) foram associados a comprometimento cognitivo leve e demência subsequentes, e ritmos mais fragmentados e perturbados foram relacionados à deposição de Aβ no cérebro e a uma maior atrofia do lobo temporal medial.

• Fatores de risco vascular tradicionais

Os distúrbios do sono podem contribuir para o desenvolvimento de fatores de risco cardiovascular, incluindo obesidade, hipertensão, diabetes e dislipidemia. A insônia e a AOS foram associadas a uma maior prevalência desses fatores.

Vários mecanismos potenciais ligam a AOS, em particular, ao AVE, uma vez que pode desencadear alterações na autorregulação cerebral, hipercoagulabilidade e disfunção endotelial. O timing do sono em relação ao risco de acidente vascular pode ser importante, pois foi observada uma ritmicidade circadiana da doença cerebrovascular, com maior frequência de início nas primeiras horas da manhã.

Embora algumas associações sejam provavelmente bidirecionais, estudos apoiaram associações causais entre os distúrbios do sono com concentrações de hemoglobina A1c (um marcador de diabetes) e o desenvolvimento de doença cardíaca isquêmica e fibrilação atrial. Mecanismos incluem ativação de vias pró-inflamatórias, disfunção do sistema nervoso autônomo, alterações nos perfis de pressão sanguínea ao longo de 24 horas, aterosclerose das artérias carótidas e coronárias e redução do estágio N3 do sono.

A doença cerebrovascular também pode mediar a associação entre a AOS, outros distúrbios do sono e demência. Por exemplo, existe uma ligação entre a apneia obstrutiva do sono e a hipertensão. As consequências vasculares do distúrbio também podem influenciar a saúde cerebral por meio da inflamação.

• Distúrbios na Homeostase Sináptica

Dada a importância do sono N3 na plasticidade sináptica e de circuito, mecanismos semelhantes podem proteger contra doenças neurodegenerativas e apoiar a recuperação cerebral após um AVE. A atividade neuronal excessiva pode aumentar a produção de Aβ e a liberação de tau (Figura 1), potencialmente levando à deposição de Aβ e formação de emaranhados neurofibrilares, enquanto a privação de sono compromete a brotação axonal, a sinaptogênese e a recuperação motora.

• Disfunção Glinfática

Devido a eficiência do sistema glinfático ser otimizada nas fases mais profundas do sono, seus distúrbios podem reduzir a eficiência da depuração glinfática de metabólitos neurotóxicos. A associação entre o sono N3 e a saída de resíduos cerebrais foi explicada pela redução do tônus noradrenérgico central, levando a um aumento na fração de volume do fluido intersticial e, assim, a um transporte de resíduos mais eficiente. Astrócitos, células-chave do sistema glinfático, são considerados reguladores do ciclo sono-vigília por meio da norepinefrina, que modula os níveis de íons extracelulares e, assim, a fração de volume do fluido intersticial. A função de transporte glinfático depende da postura do corpo e está sob controle circadiano, atingindo o pico durante a fase de repouso. A sua disfunção foi documentada no envelhecimento, privação de sono e estados de doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença das pequenas artérias cerebrais, doença de Parkinson e hidrocefalia de pressão normal.

• Mecanismos Moleculares da DA

Os peptídeos Aβ são subprodutos naturais do metabolismo associados à atividade neuronal. Os seus níveis são mais baixos durante o sono, enquanto a sua privação aumenta as concentrações de Aβ no fluido intersticial cerebral, e a restrição crônica de sono acelera a formação de placas de Aβ. Em humanos, o Aβ no LCR flutua em um padrão diurno semelhante, com níveis mais baixos pela manhã.

As mudanças mediadas pelo sono nas concentrações de tau provavelmente se devem a uma liberação alterada, em vez de aumento na produção. Além disso, a privação de sono durante a noite parece promover isoformas de fosforilação de tau que são observadas nos estágios iniciais da patogênese da DA. Outros potenciais mecanismos para que esses aumentem Aβ e tau incluem a hipóxia intermitente, fragmentação do sono e oscilações de pressão intratorácica observadas na AOS, bem como aumento do estresse, depressão, ritmos circadianos perturbados ou aumento do estresse oxidativo e inflamação comuns no envelhecimento normal ou patológico.

• Recuperação pós-AVE

A insônia (38%), sonolência (10%–15%) e sono de longa duração (35%–40%) são comuns entre pacientes com AVC. Além disso, estudos demonstraram que, em comparação com controles, pessoas com a doença cerebrovascular apresentaram menor eficiência e tempo total mais curto de sono, além de uma arquitetura diferente. Embora não seja bem compreendido, o repouso provavelmente promove a reorganização e reparo das redes neurais que sustentam a sua recuperação. A menor eficiência e menor tempo total de sono após a hospitalização por AVC foi associado a um pior estado neurológico na alta hospitalar. Maior latência do sono REM associada a um pior resultado funcional aos 3 meses após o AVE. Da mesma forma, entre pacientes com a doença neurológica em reabilitação hospitalar, maior tempo, eficiência e porcentagem de sono REM após a admissão foram associados à melhoria na capacidade de realizar atividades da vida diária.

A AOS foi associada a um maior risco de recorrência de AVE e mortalidade. Por isso, alguns estudos sugeriram benefícios no tratamento da síndrome na função neurológica e cognitiva, contribuindo para substantivar uma possível relação causal entre a síndrome respiratória e a doença neurológica.

• Transtornos do sono em indivíduos com DA e DATA

Entre os pacientes com DA, dificuldades para pegar no sono, despertares noturnos e sonolência diurna foram comumente relatados. Pacientes com DA/DATA podem apresentar alterações significativas no timing do sono e da vigília devido a distúrbios do ritmo circadiano. Esses problemas são preditivos de sintomas cognitivos e neuropsiquiátricos mais graves, pior qualidade de vida e aumento da mortalidade. Embora múltiplas regiões cerebrais estejam envolvidas na regulação da respiração e dos estados de sono/vigília, acredita-se que esses ocorram devido à neurodegeneração da área pré-ótica ventrolateral e do núcleo supraquiasmático, e danos ao sistema ascendente ativador e aos centros de controle respiratório.

Embora a AOS seja cinco vezes mais comum na DA do que em controles pareados por idade, com uma prevalência relatada que varia entre 33% e 58%, a relevância clínica e o efeito do tratamento da apneia obstrutiva do sono são desconhecidos.

• Otimizar o Sono para Preservar a Saúde Cerebral

A melhoria das características do sono a nível populacional pode levar a resultados mais positivos para a saúde cerebral.

O potencial papel do sono na prevenção de doenças cardiovasculares foi destacado pela inclusão da duração ideal do sono como o 8º componente esses da saúde no informe presidencial de 2022 da American Heart Association, " Life’s Essential 8: Updating and Enhancing the American Heart Association’s Construct of Cardio-vascular Health". Embora tenha se concentrado na duração do sono, melhorar outros os aspectos, como reduzir a prevalência de AOS por meio da prevenção primordial da obesidade, também pode prevenir resultados adversos para o cérebro. Abordagens inovadoras são necessárias para preservar a saúde cerebral por meio de vias não vasculares.

É importante observar que os fatores de risco modificáveis para a saúde mental prejudicada cerebral parecem ser mais eficazes em estágios mais precoces da vida.

• Tratamento de Distúrbios do Sono para Proteger a Saúde Cerebral

Não está claro se o tratamento de distúrbios do sono atenua as alterações cerebrovasculares e a saúde cerebral. O foco principal tem sido no tratamento da AOS com pressão positiva contínua na via aérea (CPAP). A ventilação demonstrou melhorar a função neurológica, qualidade de vida, depressão e cognição em amostras baseadas na comunidade. No entanto, as evidências são fracas, os resultados são mistos, e os períodos de acompanhamento têm sido curtos (tipicamente ≤3 meses).

Da mesma forma, embora existam tratamentos para outros distúrbios do sono (por exemplo, terapia cognitivo-comportamental para insônia), há evidências insuficientes para demonstrar que esses possam atenuar o declínio cognitivo. Sendo assim, é necessário estudos que investiguem o efeito do tratamento dos distúrbios de sono para proteger a saúde mental. Além disso, é necessário compreender em quais situações a sonolência age como um fator de risco para um distúrbio do sono tratável, em vez de um marcador de neuropatologia.

Infelizmente, existem disparidades nos índices dos determinantes sociais da saúde na prevalência de distúrbios do sono, com indivíduos de baixo status socioeconômico ou pessoas de raças e etnias sub-representadas tendo uma maior probabilidade de terem quantidade e qualidade de sono inadequadas, além de seus distúrbios. Observações semelhantes foram feitas para outros determinantes sociais, como fatores locais, incluindo poluição sonora, do ar e de luz, e condições ocupacionais. Da mesma forma, há consideráveis preocupações com equidade na saúde em relação ao diagnóstico, acesso e adesão ao tratamento de distúrbios do sono. Mulheres, adultos negros e adultos hispânicos/latinos frequentemente não são diagnosticados e permanecem sem tratamento para a AOS e outros distúrbios do sono.

Para reduzir as disparidades de sono, são necessárias intervenções em vários níveis, incluindo aquelas voltadas para:

• Níveis individual e familiar (por exemplo, triagem aprimorada, encaminhamento e acompanhamento na atenção primária e em ambientes de cuidados especializados e educação direcionada para promoção do sono);
• Contexto sociocultural mais amplo e o bairro (por exemplo, planejamento urbano aprimorado para aumentar espaços verdes e reduzir poluição luminosa, sonora e a ilha de calor urbano);
• Acesso aos cuidados (por exemplo, teste domiciliar para apneia do sono, prescrição eletrônica, serviços integrados dentro de práticas de atenção primária, triagem proativa para pacientes de alto risco);
• Defesa (por exemplo, cobertura de seguro para serviços relacionados ao sono).

Aprimorar a equidade do sono terá amplos benefícios, provavelmente incluindo a redução das disparidades na saúde cerebral.

Os esforços para reduzir o impacto dos distúrbios do sono na saúde cerebral exigem integração interdisciplinar. Esses precisam se concentrar amplamente em aumentar a conscientização em comunidades e configurações de atenção primária. Campanhas de conscientização em saúde pública direcionadas a grupos que podem estar em maior risco provavelmente serão úteis para dissipar mitos sobre os distúrbios do sono e aumentar o conhecimento e a autoeficácia para obter tratamento.