Los síndromes mielodisplásicos (SMD) tienen como principal manifestación en los casos de bajo riesgo (SMD-BR) a la anemia sintomática, la cual conduce a la dependencia de transfusiones de glóbulos rojos (GR). El panorama terapéutico para la anemia en SMD-BR ha evolucionado significativamente, más allá de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), con la aprobación de luspatercept e imetelstat.
Imetelstat es un inhibidor de la telomerasa de primera clase y ha sido aprobado recientemente por la FDA y la EMA para pacientes con SMD-BR dependientes de transfusiones que son refractarios, han recaído o no son elegibles para el tratamiento con AEE. La aprobación se basa en los resultados del ensayo de fase III IMerge. En dicho estudio, el 40 % de los pacientes tratados con imetelstat alcanzaron el objetivo primario de independencia de transfusiones de GR (IT-GR) durante al menos 8 semanas, en comparación con solo el 15 % en el grupo de placebo.
Los síndromes/neoplasias mielodisplásicas (SMD) se caracterizan por una proliferación clonal de células progenitoras hematopoyéticas tempranas y una hematopoyesis ineficaz, lo que resulta en citopenias en sangre periférica. La estratificación del riesgo es fundamental para la toma de decisiones terapéuticas y se realiza mediante sistemas de puntuación como el IPSS, IPSS-R y el IPSS-M.
Los SMD de bajo riesgo (SMD-BR) se definen generalmente por una puntuación IPSS ≤1, IPSS-R ≤3.5 o IPSS-M <0. La anemia es el sello distintivo de los SMD y está presente en hasta el 85 % de los casos. La anemia sintomática puede agravar comorbilidades preexistentes, causar fatiga profunda y conducir a una dependencia a largo plazo de transfusiones de glóbulos rojos (DP-GR).
Aunque las transfusiones proporcionan un alivio rápido de los síntomas, la DP-GR crónica aumenta el riesgo de sobrecarga de hierro y aloinmunización, y se asocia con una disminución de la calidad de vida y un aumento de la mortalidad.Debido a estas consecuencias, la independencia de transfusiones de glóbulos rojos (IT-GR) es un objetivo primario en la mayoría de los ensayos clínicos y estrategias de tratamiento para el SMD-BR.
El tratamiento de la anemia en SMD-BR ha experimentado una transformación con la llegada de nuevos fármacos, modificando el paradigma tradicional centrado en los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE).
Históricamente, los AEE han sido el tratamiento farmacológico de primera línea para pacientes con niveles de eritropoyetina (EPO) ≤200-500 U/L, con tasas de respuesta de aproximadamente 20-40 % y una duración media de 15-18 meses.
Las opciones ante el fracaso de AEE son:
- Lenalidomida: Es el tratamiento de elección para pacientes con deleción 5q (del(5q)), logrando respuestas en aproximadamente el 70 % de los casos.
- Luspatercept: Un agente que actúa como trampa de ligandos para el factor de crecimiento transformante beta. Fue aprobado inicialmente para pacientes con SMD-BR con sideroblastos en anillo tras el fracaso de los AEE (ensayo MEDALIST).
- Agentes hipometilantes (AHM): Fármacos como la azacitidina y la decitabina están aprobados por la FDA para SMD-BR, aunque no han demostrado una mejora en la supervivencia global en esta población en ensayos aleatorizados.
- Ivosidenib: Un inhibidor de IDH1 aprobado recientemente para SMD con mutación IDH1 en recaída/refractario.
- Terapia inmunosupresora (TIS): Puede ser eficaz en subgrupos de pacientes, especialmente aquellos con médula ósea hipocelular, aunque es difícil predecir la respuesta.
- Imetelstat: Aprobado recientemente por la FDA y la EMA para pacientes con SMD-BR que son refractarios, han recaído o no son elegibles para el tratamiento con AEE.
1. Observación: Si los síntomas son leves y las citopenias no son graves.
2. Tratamiento de la anemia:
◦ Con deleción 5q (del(5q)): Lenalidomida ± AEE.
◦ Sin deleción 5q (no-del(5q)):
▪ EPO < 200-500 U/L (elegibles para AEE):
• Con sideroblastos en anillo y/o SF3B1: Luspatercept o AEE.
• Sin sideroblastos en anillo y/o SF3B1: AEE.
▪ EPO ≥ 500 U/L (o inelegibles/refractarios a AEE):
• Con sideroblastos en anillo y/o SF3B1: Luspatercept o Imetelstat.
• Sin sideroblastos en anillo y/o SF3B1: Imetelstat.
3. Tras fracaso de terapias dirigidas a la anemia: Las opciones incluyen Imetelstat, Luspatercept, AHM o agentes dirigidos como Ivosidenib si hay mutación de IDH1.
Imetelstat es un oligonucleótido de 13-mer, primero en su clase, que inhibe de forma directa y competitiva la actividad enzimática de la telomerasa. En los SMD, aunque los telómeros suelen ser más cortos, la actividad de la telomerasa y la expresión de su componente catalítico (hTERT) están a menudo aumentadas, lo que permite la expansión del clon maligno.
Al unirse a la región de la plantilla de ARN de la telomerasa humana, imetelstat impide la elongación de los telómeros. Esto provoca una detención del ciclo celular y está dirigido a la supervivencia de las células progenitoras malignas.
Se administra por vía intravenosa en una dosis de 7,1 mg/kg durante 2 horas, cada 4 semanas.
Entre los que respondieron a imetelstat en los ensayos, el aumento medio de la hemoglobina a las 8 semanas, 24 semanas y 1 año fue de 3,6, 4,2 y 5,2 g/dL, respectivamente. Demostró ser eficaz independientemente de la presencia de sideroblastos en anillo y del nivel inicial de carga transfusional. Hubo una mejora significativa y sostenida en la fatiga reportada por los pacientes (medida por la escala FACIT-Fatigue) a partir del tercer ciclo, en comparación con el placebo.
Los eventos adversos más comunes de grado 3 o 4 fueron la neutropenia (68 %) y la trombocitopenia (62 %). Las citopenias no condujeron a un aumento en el número de infecciones, neutropenia febril o eventos hemorrágicos.
La aprobación de imetelstat amplía las opciones para los pacientes con SMD-BR, pero plantea preguntas sobre su posicionamiento óptimo en la práctica clínica. Las directrices nacionales actuales sugieren secuenciar imetelstat después del fracaso de luspatercept, independientemente del estado de SF3B1 o del nivel de EPO. Sin embargo, imetelstat podría tener un papel más temprano en pacientes con alta carga de transfusión.
La ficha técnica de la FDA exige un recuento de plaquetas >50 000/mL y un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1000/mL para iniciar el tratamiento, lo que subraya la importancia de un monitoreo hematológico estricto. Por otro lado, el alto precio anual de lista requerirá una evaluación futura de su rentabilidad en comparación con otras opciones.