IECA en los lactantes con fisiología de ventrículo único

Introducción

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se indican con frecuencia en lactantes y niños para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca secundaria a miocardiopatía o sobrecarga de volumen. El retraso en el crecimiento es común en las enfermedades cardíacas congénitas, principalmente debido a insuficiencia cardíaca congestiva o cianosis. En los lactantes con ventrículo único y síntomas de cianosis e insuficiencia cardíaca también es frecuente el retraso del crecimiento. En la lactancia y la primera infancia, el ventrículo único está expuesto a la hipoxemia crónica y la sobrecarga de volumen, con el consiguiente incremento en la masa miocárdica y alteraciones en las funciones sistólica y diastólica. Estas alteraciones estructurales y funcionales persistentes o progresivas provocan insuficiencia cardíaca, que en última instancia conduce a la detención de crecimiento.

Los IECA mostraron resultados beneficiosos en cuanto a la mejoría en la función ventricular y la recuperación del peso en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Al respecto, en diversos estudios se demostró un incremento en el peso en 2 a 3 veces en los lactantes con insuficiencia cardíaca congestiva grave y retraso del crecimiento tratados con estas drogas. Sin embargo, hay pocos datos acerca de su uso en lactantes con fisiología de ventrículo único y no hay estudios aleatorizados que hayan evaluado su eficacia para preservar la función ventricular y mejorar el crecimiento en este grupo etario. En este artículo se presenta el diseño de un ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, cuyo objetivo fue determinar si los IECA mejoran la función ventricular y el gasto cardíaco y, por ende, la gravedad de la insuficiencia cardíaca en los lactantes con fisiología de ventrículo único.

Diseño del estudio

La hipótesis principal es que el crecimiento somático sería superior en los lactantes con fisiología de ventrículo único tratados con IECA. El criterio principal de valoración es el puntaje Z del peso para la edad que se determinó a la edad de 14 ± 1 meses, como indicador clínico de insuficiencia cardíaca. Los criterios secundarios de valoración son: otros indicadores de desarrollo somático, indicadores de insuficiencia cardíaca, índices del neurodesarrollo, determinaciones ecocardiográficas del tamaño y la función ventricular y la relación del genotipo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con la respuesta a los IECA. También, se determinará la incidencia de reacciones adversas. El ensayo será realizado en 10 centros. Los criterios de inclusión y exclusión se eligieron para incluir a los neonatos con flujo sanguíneo pulmonar y sistémico estable para minimizar los potenciales efectos hemodinámicos negativos de los IECA. Los criterios de inclusión fueron: edad de 45 días o menos, o > 1 semana si la edad gestacional fue de 35 días, fisiología de ventrículo único, flujo sanguíneo pulmonar y sistémico estable, planificación de una anastomosis cavopulmonar superior. Los criterios de exclusión se basaron en la anatomía cardíaca, con posibilidad de reparación de los dos ventrículos como los pacientes con atresia pulmonar con tabique interventricular intacto; así como los casos de bajo peso y otras situaciones asociadas con retraso del crecimiento en el primer año por su potencial efecto de confusión. Los niños de menos de 35 semanas de gestación se excluyeron por el riesgo de disfunción renal con la administración de enalapril.

Los participantes se dividieron al azar, en una relación 1:1 para recibir enalapril o placebo. El enalapril se seleccionó como IECA debido a que está aprobado su uso en pacientes pediátricos con hipertensión sistémica y puede administrarse dos veces por día. Sobre este fármaco se dispone de datos farmacocinéticos y de dosificación hasta en niños de 1 mes. La dosis inicial fue de 0.1 mg/kg/día que se aumentó hasta la deseada de 0.4 mg/kg/día. En cada consulta, la dosis se ajustó según el aumento de peso. La adhesión al tratamiento se evaluará según la cantidad del farmaco retornado. Se interrumpirá la terapia en caso de reacciones anafilácticas, creatinina sérica > 1 mg/dl, neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1 000 células/ml). En caso de requerirse la interrupción del tratamiento, los pacientes recibirán seguimiento hasta los 14 ± 1 meses.

La anastomosis cavopulmonar superior se planificó en todos los pacientes con fisiología de ventrículo único entre los 4 y 8 meses, como medida para disminuir la carga de volumen al ventrículo único. El período de seguimiento de hasta 14 meses, permite al menos 6 meses de observación luego de la cirugía para evaluar los efectos de los IECA, independientemente de los efectos agudos del procedimiento.

El criterio principal de valoración, el puntaje Z del peso para la edad a los 14 ± 1 meses se comparará entre el grupo de enalapril y placebo; mientras que la talla y el perímetro cefálico serán comparados como criterios secundarios. Los valores absolutos de peso, talla y perímetro cefálico se transformarán en puntajes Z para la edad según los datos del National Health and Nutrition Examination Survey. El crecimiento se evaluará al inicio (antes de la aleatorización), a los 4 días y 14 días de la aleatorización; antes de la realización de la anastomosis cavopulmonar superior y 7 días después del reinicio de la medicación, a los 10 meses y a los 14 meses.

Dado que los IECA pueden mejorar la función ventricular y reducir los síntomas y signos de insuficiencia cardíaca, se utilizará el puntaje de insuficiencia cardíaca de Ross (Ross Heart Failure Score) para evaluar su efecto sobre la insuficiencia cardíaca y los niveles séricos del péptido natriurético de tipo B para valorar el efecto de los IECA sobre la activación neurohormonal antes de la realización de la anastomosis cavopulmonar superior y a los 14 meses.

El neurodesarrollo se evaluará por las escalas: Bayley Scales of Infant Development-Second Edition (BSID-II); MacArthur Communicative Development Inventory/Words and Gestures (CDI) y Functional Status II-Revised (FSII-R) que permiten detectar el perfil de las capacidades motoras y cognitivas. Estas evaluaciones se realizarán a los 14 meses con la finalidad de determinar si los IECA producen una mejoría en la esfera del neurodesarrollo con respecto al placebo. La escala BSID-II demostró en estudios preliminares en lactantes con ventrículo único que es sensible para detectar un retraso significativo en el neurodesarrollo. El CDI y el FSII-R son cuestionarios que se aplican a los padres para evaluar el lenguaje y el estado de salud de los niños con enfermedades crónicas.

La evaluación ecocardiográfica bidimensional y con Doppler se realizará al inicio, antes de la anastomosis cavopulmonar superior y a los 14 meses para evaluar la función ventricular y valvular auriculoventricular. Se determinarán los índices hemodinámicos de función cardíaca y se compararán entre los grupos terapéuticos en los pacientes sometidos a cateterismo cardíaco como rutina antes de la anastomosis cavopulmonar superior.

El genotipo del SRAA modifica la respuesta del ventrículo a las sobrecargas y puede influir en la respuesta a la terapia. El impacto del polimorfismo del SRAA en respuesta a los IECA se evaluará al comparar las diferencias en la masa ventricular entre los grupos terapéuticos en los casos con polimorfismos del SRAA o sin ellos. El ADN se extrae de la sangre entera y se evaluarán los siguientes genes: gen de la enzima convertidora de angiotensina, gen del angiotensinógeno, gen del receptor tipo 1 de la angiotensina II, gen de la sintasa de aldosterona y gen de la quimasa A cardíaca.

Se determinará la incidencia y espectro de efectos adversos relacionados con los IECA como hipotensión, cianosis, disfunción renal, neutropenia, angioedema, reacciones alérgicas y erupción a los 4 y 14 días de la aleatorización, antes de la realización de la anastomosis cavopulmonar superior y 7 días después del reinicio de la medicación, a los 10 meses y a los 14 meses. También se evaluará el impacto de los IECA sobre la edad de los participantes al momento de la anastomosis cavopulmonar superior y la duración de la internación.

En cuanto a la metodología estadística, el criterio principal de valoración es el puntaje Z del peso para la edad determinado a los 14 ± 1 meses y una diferencia media de 0.5 desvío estándar entre los grupos se considera clínicamente significativa. A la edad de 14 meses equivale a 0.52 kg de diferencia media entre los grupos. Se espera que la media del puntaje Z del peso para la edad en el grupo placebo a los 14 meses se encuentre en el percentilo 10. Una diferencia media de 0.5 en el puntaje Z equivale al percentilo 22.5 en el grupo de IECA. Se requiere un total de 176 pacientes (88 por grupo) para detectar esta diferencia con un poder estadístico del 85%.

Un total de 230 niños se aleatorizaron (115 por grupo). Se planificó un análisis interino formal cuando aproximadamente la mitad de los participantes llegue a los 14 ± 1 meses. El análisis principal se realizará según el principio por intención de tratar. La media del puntaje Z del peso para la edad a los 14 ± 1 meses se comparará con la prueba de la t. Las mediciones longitudinales del peso serán analizadas mediante un modelo mixto de varianza para determinar la asociación en el tiempo entre los IECA y el crecimiento. Como análisis secundario las comparaciones se ajustaron por las covariables. Se realizarán análisis de subgrupos para evaluar si el efecto del tratamiento es homogéneo. Los subgrupos preespecificados son: el genotipo (polimorfismos del gen SRAA); la presencia o ausencia de heterotaxia; tipo de ventrículo único sistémico (ventrículo izquierdo contra ausencia de ventrículo izquierdo); tipo de la cirugía paliativa inicial (cirugía de Norwood contra otros tipos) y el tipo de cirugía realizado para controlar el flujo sanguíneo pulmonar en la cirugía de Norwood.

Período de enrolamiento y pacientes incorporados

El período de enrolamiento fue entre agosto de 2003 y julio de 2007. De los 1 245 pacientes evaluados durante dicho lapso, 712 (57%) no cumplieron con los criterios de inclusión. La tasa de consentimiento fue del 43% y se incorporaron al ensayo 230 niños. El rechazo de los padres a participar del estudio fue la principal razón para no brindar el consentimiento (79%). Hubo diferencias significativas entre los pacientes elegibles que se incluyeron en la investigación con respecto a los que no lo fueron. Los niños incorporados al estudio tuvieron mayor edad, mayor probabilidad de ser del sexo masculino y de tener el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico en el análisis univariado; mientras que no hubo diferencias en cuanto a la edad gestacional, peso de nacimiento, raza y tipo y número de cirugías previas al enrolamiento.

Conclusión

Destacan los autores que este estudio fue diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de los IECA en los lactantes con fisiología de ventrículo único durante el primer año de vida y representa la primera investigación a doble ciego, aleatorizada y controlada con placebo sobre el tema. Se eligió el puntaje Z del peso para la edad como criterio principal de valoración porque el retraso de crecimiento es común en los lactantes con esta enfermedad y la función ventricular es un factor importante que influye en el crecimiento. Los criterios secundarios se eligieron para evaluar el impacto de los IECA sobre la remodelación ventricular y los parámetros clínicos como los síntomas de insuficiencia cardíaca y las alteraciones en el neurodesarrollo. Esta investigación también aportará información para determinar si los polimorfismos en el SRAA cumplen un papel importante en la modulación del efecto de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina en esta población. La estandarización del protocolo de administración de las drogas y la recolección prospectiva de los efectos adversos permitirá la evaluación de los riesgos y beneficios del uso de los IECA en estos niños.

Las diferencias entre los pacientes que se aleatorizaron y los que no lo hicieron pueden explicarse, según los investigadores, en parte porque los niños con síndrome del corazón izquierdo hipoplásico permanecieron internados durante períodos más prolongados, lo que permite una mayor interacción con la familia y la posibilidad de incorporarlos al estudio.

Por último, destacan que los 1 245 neonatos evaluados en la pesquisa y los 230 incorporados a la investigación constituyen la muestra más grande de pacientes con fisiología de ventrículo único incluidos en un ensayo terapéutico. Los resultados de este estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo permitirán determinar si el inicio de la terapia con IECA en el período neonatal mejora el crecimiento, los parámetros clínicos y la función ventricular en los niños con fisiología de ventrículo único. Estos datos permitirán la formulación de recomendaciones basadas en la evidencia con respecto al uso de IECA en el primer año de vida en estos pacientes.