IDSA atualiza diretrizes sobre antivirais para COVID-19 leve a moderada

A Infectious Diseases Society of America (IDSA) publicou, em 2025, uma atualização de suas diretrizes de prática clínica para o tratamento antiviral de adultos com COVID‑19 leve a moderada. O documento priorizou o nirmatrelvir/ritonavir e o remdesivir para pacientes com alto risco de agravamento da doença, baseando-se em evidências de redução nas hospitalizações. O molnupiravir foi sugerido apenas como uma alternativa secundária quando outras terapias não estão disponíveis ou são clinicamente inviáveis.

Ao todo, o documento apresentOU 9 recomendações, desenvolvidas a partir de uma revisão sistemática da literatura e utilizando a metodologia Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

A definição da COVID-19 leve a moderada foi baseada na presença de sintomas de infecção respiratória com uma saturação de oxigênio superior a 94% em ar ambiente, sem a necessidade de oxigênio suplementar. Atualmente, a IDSA reconhece que o risco de progressão para doença grave, hospitalização e morte diminuiu de forma substancial desde o surgimento da variante Omicron e o aumento da imunidade populacional, o que justifica uma abordagem terapêutica estritamente baseada no risco basal do paciente. O painel de especialistas enfatizou que o risco de progressão é um continuum, influenciado pela gravidade das condições subjacentes e, principalmente, pelo grau de imunossupressão.

Para fins de decisão clínica, os pacientes foram categorizados em três níveis de risco. O grupo de alto risco incluiu indivíduos com taxas estimadas de hospitalização de pelo menos 6%, podendo chegar a 20-50% em populações específicas, como pacientes oncológicos. Além disso, foram incluídos pacientes com 75 anos ou mais, com imunodeficiências primárias graves, receptores de transplante de órgãos sólidos ou de células-tronco, com neoplasias hematológicas em tratamento, com HIV e CD4 inferior a 200 células/mm³, ou aqueles em uso de terapias imunossupressoras potentes, como agentes depletores de células B ou corticosteroides em altas doses.

A categoria de risco aumentado, mas não alto, foi composta por um grupo heterogêneo cuja taxa de hospitalização estimada varia entre 0,5% e 6%. Entre os fatores que conferem esse risco estão a idade entre 65 e 74 anos, diabetes mellitus, obesidade, doenças cardiovasculares (incluindo hipertensão e insuficiência cardíaca), doenças pulmonares, hepáticas ou renais crônicas, além de gestação, tabagismo e certas condições de saúde mental ou deficiências.

Por fim, pacientes sem fatores de risco conhecidos apresentam um risco basal de hospitalização muito baixo, estimado em 0,5% ou menos. Para este último grupo, o tratamento antiviral rotineiro não foi sugerido, pois o benefício clínico esperado não atinge o limiar de redução de 1% a 2% nas hospitalizações estabelecido pelo painel como clinicamente significativo.

O nirmatrelvir/ritonavir foi estabelecido como a primeira opção terapêutica para pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderada, devido à sua combinação de alta eficácia clínica e conveniência da administração oral. O painel da IDSA emitiu uma recomendação forte para o seu uso em adultos que apresentam alto risco de progressão para doença grave ou que possuem múltiplos fatores de risco, desde que o tratamento seja iniciado dentro de cinco dias após o início dos sintomas. Para pacientes na categoria de risco aumentado, mas não alto, o uso é sugerido de forma condicional, o que implica que a decisão deve ser compartilhada entre médico e paciente, pesando a pequena redução absoluta no risco de hospitalização contra possíveis efeitos adversos. Entretanto, para indivíduos sem fatores de risco, a orientação é contra o uso rotineiro, pois o benefício esperado não justifica a intervenção.

O ajuste da dose de acordo com a função renal é um aspecto crítico do manejo clínico. Pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) superior a 60 mL/min devem receber a dose padrão de 300 mg de nirmatrelvir com 100 mg de ritonavir a cada 12 horas por cinco dias. Para aqueles com insuficiência renal moderada (eGFR entre 30 e 60 mL/min), a dose de nirmatrelvir é reduzida para 150 mg, mantendo-se os 100 mg de ritonavir no mesmo intervalo. Em casos de insuficiência renal grave (eGFR inferior a 30 mL/min), incluindo pacientes em hemodiálise, o regime preconizado é de 300 mg/100 mg no primeiro dia, seguido por 150 mg/100 mg uma vez ao dia do segundo ao quinto dia.

A principal complexidade no uso do nirmatrelvir/ritonavir reside nas interações medicamentosas, uma vez que o ritonavir é um potente inibidor do CYP3A4. Sendo assim, é necessário que os profissionais de saúde realizem uma triagem rigorosa de todos os medicamentos concomitantes. Certos fármacos, como o clopidogrel e imunossupressores de índice terapêutico estreito (ex: tacrolimos e ciclosporina), possuem contraindicações ou exigem monitoramento especializado que pode não ser viável em ambiente ambulatorial comum. Contudo, o painel ressaltou que muitas interações são manejáveis por meio de suspensão temporária ou ajuste de dose do medicamento interagente, não devendo ser um motivo para evitar o antiviral em pacientes de alto risco sem uma avaliação criteriosa.

Quanto aos desfechos clínicos, o tratamento demonstrou uma redução relativa de 83% nas hospitalizações em grupos de alto risco, além de propiciar uma resolução mais célere dos sintomas. Sobre o fenômeno de rebote viral ou sintomático, estima-se que ocorra em 0,8% a 6,6% dos casos, mas os dados indicaram que essas recorrências raramente evoluem para a necessidade de hospitalização. Até o momento, não existem evidências que justifiquem a repetição do curso de tratamento em pacientes que apresentam rebote.

Por fim, deve-se orientar que pacientes em uso de contraceptivos hormonais com etinilestradiol utilizem métodos não hormonais de backup por um ciclo menstrual após o tratamento, devido ao risco de redução da eficácia contraceptiva.

O remdesivir é um análogo de nucleotídeo que atua inibindo a polimerase de RNA dependente de RNA viral, resultando na terminação prematura da cadeia de RNA do SARS-CoV-2. As diretrizes da IDSA emitiram uma recomendação forte para o uso de remdesivir intravenoso em adultos com COVID-19 leve a moderada que apresentam alto risco de progressão para doença grave ou múltiplos fatores de risco, desde que o tratamento seja iniciado precocemente. Para pacientes na categoria de risco aumentado, mas não alto, a recomendação foi condicional, baseada em uma certeza de evidência baixa, enquanto para indivíduos sem fatores de risco, o painel foi contra o seu uso rotineiro devido ao benefício clínico limitado.

O regime terapêutico consiste em um curso de três dias, com a administração de uma dose de ataque de 200 mg no primeiro dia, seguida por doses de 100 mg nos dias seguintes. É fundamental que o tratamento seja iniciado dentro de sete dias após o início dos sintomas para garantir a máxima eficácia na prevenção de desfechos graves. Uma vantagem clínica significativa é que não é necessário ajuste de dose do fármarco para qualquer grau de disfunção renal, incluindo pacientes em hemodiálise. Além disso, os dados de segurança indicaram que as infusões de remdesivir foram estão associadas a um risco aumentado de eventos adversos graves em comparação com a ausência de tratamento.

Embora eficaz na redução de hospitalizações e visitas médicas, o uso do remdesivir em ambiente ambulatorial impõe desafios logísticos consideráveis. A necessidade de acesso intravenoso por três dias consecutivos e a disponibilidade de infraestrutura para infusão são fatores que devem ser discutidos em um processo de decisão compartilhada com o paciente. No entanto, o remdesivir torna-se a opção preferencial quando o uso de nirmatrelvir/ritonavir é inviabilizado por interações medicamentosas graves que não podem ser manejadas com segurança.

O molnupiravir é um pró-fármaco oral que, após ser metabolizado, induz a mutagênese letal no vírus, inserindo erros no seu RNA durante a replicação. Nas diretrizes da IDSA, o fármaco foi posicionado como uma opção secundária, devendo ser considerado apenas para pacientes adultos com COVID-19 leve a moderada que estão em alto risco de progressão para doença grave e que não possuem outras opções de tratamento disponíveis ou clinicamente apropriadas. Isso ocorreu devido ao reconhecimento de que outras terapias, como o nirmatrelvir/ritonavir e o remdesivir, apresentaram maior eficácia clínica e menores preocupações de segurança.

Para pacientes na categoria de alto risco (ou com múltiplos fatores de risco aumentado) sem outras alternativas, o painel emitiu uma recomendação condicional para o uso do molnupiravir. Em contraste, a recomendação é contra o uso rotineiro em pacientes com risco aumentado, mas não alto, e naqueles sem fatores de risco, dado que o benefício esperado em termos de redução de hospitalização é muito baixo. O regime posológico padrão é de 800 mg (quatro cápsulas de 200 mg) a cada 12 horas, por cinco dias, devendo ser iniciado dentro de cinco dias após o início dos sintomas. Uma vantagem prática do medicamento é a ausência de necessidade de ajuste de dose para disfunção renal ou hepática e a falta de interações medicamentosas clinicamente significativas.

As preocupações de segurança são significativas, particularmente em relação à toxicidade reprodutiva e potencial mutagênico. O medicamento não é autorizado para uso em pacientes com menos de 18 anos devido ao risco de afetar o crescimento ósseo e da cartilagem, e é contraindicado durante a gestação. Mulheres com potencial reprodutivo devem ser orientadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por quatro dias após a última dose. Para homens com parceiras com potencial reprodutivo, a recomendação é o uso de contracepção durante o tratamento e por pelo menos três meses após o término, devido a preocupações com a espermatogênese. Além disso, a amamentação não é recomendada durante o curso terapêutico e por quatro dias após o encerramento.

Embora o molnupiravir possa reduzir o risco de hospitalização em grupos de alto risco, a certeza da evidência é considerada baixa. O fenômeno de rebote viral ou sintomático também foi observado com o molnupiravir, ocorrendo em cerca de 5,9% dos casos, uma taxa semelhante à observada com o nirmatrelvir/ritonavir. Devido a essas complexidades e ao benefício clínico relativamente modesto, o painel reforçou que o molnupiravir não deve ser escolhido apenas por conveniência, mas sim reservado para cenários onde as opções de primeira linha são inviáveis.

Figura 1: Abordagens para o tratamento da COVID-19 leve a moderada. Imagem adaptada de Shumaker A. et al., (2026).

Em suma, o manejo da COVID-19 leve a moderada exige que o profissional de saúde realize uma avaliação inicial rigorosa da gravidade da doença e do risco basal do paciente antes de qualquer decisão terapêutica. A escolha do antiviral deve considerar a eficácia absoluta, a certeza da evidência científica, a facilidade de administração e os fatores individuais do paciente, como a função renal e o perfil de interações medicamentosas.

O nirmatrelvir/ritonavir continua sendo a primeira opção para pacientes ambulatoriais devido à sua alta eficácia e conveniência da via oral. Quando este não for adequado, principalmente por interações medicamentosas, o remdesivir surge como a alternativa preferencial, apesar dos desafios logísticos da infusão intravenosa por três dias. O molnupiravir deve ser reservado como última opção apenas para pacientes de alto risco sem outras alternativas disponíveis, com comunicação clara ao paciente sobre seus benefícios incertos e preocupações de segurança. Por fim, a diretriz reforçou que, no momento, não existem evidências suficientes que apoiem o uso de terapias antivirais combinadas para o tratamento da COVID-19 leve a moderada.