¿El hipotiroidismo subclínico se debe tratar?

En el hipotiroidismo primario (Hp) se produce una disminución de la producción de hormona tiroidea por la glándula tiroides, lo que conduce a una regulación positiva compensatoria de la producción de tirotrofina (hormona estimulante de la tiroides [TSH]) por la hipófisis, en un esfuerzo por mantener los niveles de hormona tiroidea.

La insuficiencia glandular primaria suele ser un proceso gradual que se desarrolla a lo largo de años, con una larga fase preclínica durante la cual los mecanismos de retroalimentación reguladora mantienen la homeostasis. Con la llegada de ensayos sensibles para medir la TSH, el diagnóstico de Hp pasó de la detección de casos graves, basada únicamente en las consecuencias metabólicas, a simples análisis de sangre que pueden detectar alteraciones de la retroalimentación reguladora en el eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo (HPT), lo que puede representar las primeras etapas de la insuficiencia glandular.

En casos más avanzados, la TSH está elevada y los niveles de tiroxina (T4) son bajos, por lo que el Hp puede diagnosticarse cómodamente. El concepto de hipotiroidismo subclínico se desarrolló para aquellos con TSH elevada y un nivel de T4 libre compensado dentro del rango de referencia, lo que abrió el debate sobre la necesidad o no de tratar a estos pacientes y cuál sería el umbral de elevación de la TSH a considerar.

Sin embargo, en adultos mayores, existe una pregunta previa especialmente relevante: si todos los individuos con un nivel sérico elevado aislado de TSH y un nivel de T4 dentro del rango de referencia deben agruparse bajo un nombre unificado. Por definición, este grupo comprende el 2,5 % de la población de referencia, pero un estudio de datos de la encuesta National Health and Nutrition Examination Survey en adultos mayores reveló que las tasas son mucho más elevadas para algunos subgrupos, y que aproximadamente el 10 % de las personas de 80 años que, por lo demás, se consideran sin enfermedad tiroidea, cumplen con la definición estándar de hipotiroidismo subclínico.

Por lo tanto, antes de debatir si se debe tratar el hipotiroidismo subclínico, es necesario saber si los hallazgos de laboratorio realmente indican de forma única la aparición de enfermedad tiroidea primaria en esta subpoblación o si existe alguna otra explicación que se desconoce. Es decir, es necesario saber si todos los adultos mayores con niveles elevados de TSH realmente padecen hipotiroidismo subclínico o si el nombre resulta engañoso.

En los últimos 20 años, varios grupos han realizado observaciones interesantes sobre la dinámica y la asociación con los niveles séricos elevados de TSH aislados en adultos mayores. Un estudio preliminar y estimulante realizado en los Países Bajos reveló que las personas de 85 años con niveles más elevados de TSH tenían mejor supervivencia que aquellas con niveles normales o bajos, aunque estudios más heterogéneos no han podido replicar los hallazgos.

Otra observación importante es que las elevaciones de los niveles séricos de TSH suelen ser transitorias, especialmente cuando la elevación es <10 mUI/l y los anticuerpos antitiroideos son negativos. Por ejemplo, en un estudio de cohorte, el 35 % de los participantes con diagnóstico inicial de "hipotiroidismo subclínico" presentaron niveles normales de TSH en el seguimiento realizado 2 años después, y de estos, el 48 % presentó niveles normales en el seguimiento realizado a los 4 años.

De manera similar, un gran ensayo multicéntrico sobre el tratamiento del hipotiroidismo subclínico en adultos mayores, que requirió 2 valores elevados de TSH con 3 meses de diferencia para la inclusión, no logró alcanzar sus objetivos de reclutamiento ni la potencia estadística para los criterios de valoración cardíacos, debido a las altas tasas de reversión a los niveles de TSH dentro del rango de referencia en las pruebas repetidas.

Por último, especialmente para los niveles de TSH <10 mUI/l, no está claro si la falta de tratamiento resulta perjudicial o si el tratamiento brinda beneficios, mientras que el sobretratamiento se asocia con riesgos. Por ejemplo, el ensayo controlado aleatorizado TRUST sobre el tratamiento con levotiroxina en >700 no halló ningún efecto de la terapia sobre los síntomas ni la función cognitiva.

Para examinar la heterogeneidad de los cambios en el eje HPT durante el envejecimiento, los autores analizaron las trayectorias individuales de la TSH y la hormona tiroidea en conjunto para 640 participantes del Baltimore Longitudinal Study of Aging (Estudio Longitudinal del Envejecimiento de Baltimore), con ≥3 mediciones durante un promedio de 7 años de seguimiento.

Los autores hallaron que las personas con una TSH similarmente elevada en su visita de estudio más reciente pueden tener antecedentes de retroalimentación hormonal muy diferentes. Un aumento más rápido de la TSH, con el tiempo se acompañó de un descenso de la T4 libre, un patrón que sería consistente con el desarrollo de hipotiroidismo y un diagnóstico actual de hipotiroidismo subclínico.

Sin embargo, el aumento más suave de la TSH se acompañó de un ligero aumento de la T4 libre y sugiere un fenotipo claramente diferente. Muchos mecanismos alternativos podrían subyacer a la heterogeneidad en la biología de las elevaciones de la TSH sérica en adultos mayores. Entre las hipótesis interesantes postuladas se incluyen la disminución de la actividad biológica de la propia TSH debido a una glucosilación alterada; una resistencia adquirida a la hormona tiroidea central como resultado, quizás, de cambios en la expresión hipofisaria de los transportadores de la hormona tiroidea; una respuesta a la activación del receptor de la hormona tiroidea o podría haber una disminución de la actividad periférica de la desyodasa en el contexto de inflamación crónica y estrés, similar a los cambios que ocurren durante la enfermedad aguda no tiroidea.

Los autores sostienen que los más importante es que la presencia de esta heterogeneidad hace recordar que el eje HPT no opera de forma aislada. La regulación central no se localiza en la hipófisis, sino en el hipotálamo, donde se integran factores como el equilibrio energético y la nutrición, la inflamación y el ritmo circadiano, para garantizar que las hormonas tiroideas, que son catabólicas, se encuentren en niveles adecuados para las necesidades homeostáticas de toda la persona. Si los niveles de TSH son elevados debido a un mecanismo alternativo y reciben tratamiento con hormona tiroidea, es plausible que la disminución de los niveles séricos de TSH a rangos eutiroideos represente una anulación inapropiada de estas compensaciones potencialmente relacionadas con el estrés.

Lamentablemente, expresan los autores, por ahora sigue sin poder establecerse el fenotipo clínico de esta heterogeneidad, debido a la falta de un método sólido para lograr un enfoque de medicina personalizada que adapte el uso de la terapia con hormona tiroidea en adultos mayores según su diagnóstico individual.

Sin embargo, esta incertidumbre es otra razón para ser cauteloso al considerar el tratamiento, la relativa ausencia de daño asociado con elevaciones aisladas de TSH sérica inferior a 10 mUI/l, la ausencia de beneficio demostrado en quienes reciben tratamiento, y el posible daño asociado con el sobretratamiento.

Entre las personas con sospecha de "hipotiroidismo subclínico" se hallan aquellos que realmente no padecen esa afección. Estas personas podrían tener mayor riesgo con el tratamiento que quienes la padecen (y para quienes la evidencia sugiere que el tratamiento es innecesario) si el tratamiento anula un cambio en la función del eje HPT.