Hipertireoidismo: causas, sintomas e tratamentos

A prevalência de hipertireoidismo clínico, definido como níveis baixos de hormônio estimulante da tireoide (TSH) com elevação da triiodotironina (T3) e/ou tiroxina livre (T4), é aproximadamente 0,2-1,4%, já em países com suficiência de iodo é estimada em 0,2-2,5%. A prevalência do subclínico, definido como TSH baixo com hormônios tireoidianos periféricos normais, é aproximadamente 0,7-1,4%.

A tirotoxicoses refere-se a todas as condições nas quais os níveis de hormônio tireoidiano estão elevados, independentemente do mecanismo subjacente. Pode ocorrer devido ao hipertireoidismo, resultante de aumento da produção de hormônios tireoidianos, liberação de hormônios preformados pela glândula tireoide devido à inflamação, ou disponibilidade extratireoidiana de hormônios tireoidianos devido a reposição excessiva de T4, ingestão clandestina de hormônio tireoidiano ou estruma ovariano. Esse último é um tipo de tumor dermoide do ovário, no qual o tecido tireoidiano é o componente predominante do tumor. O hipertireoidismo não tratado pode causar arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva, osteoporose, resultados obstétricos adversos e distúrbios metabólicos, como aumento do gasto energético em repouso e gliconeogênese.

A doença de Graves é a causa mais comum de hipertireoidismo em populações com suficiência de iodo, com uma prevalência de 2% em mulheres e 0,5% em homens.

Nódulos tireoidianos com variantes somáticas ativadoras em genes que regulam a síntese hormonal podem secretar hormônio tireoidiano em excesso de forma autônoma, sendo chamada de doença nodular tóxica. Essa é a segunda causa mais comum de hipertireoidismo, é mais prevalente em regiões com deficiência de iodo.

Na gestação, a gonadotrofina coriônica humana (hCG) estimula o receptor de TSH da tireoide, causando aumento da síntese de hormônio tireoidiano. Autoimunidade (tireoidite indolor pós-parto ou esporádica), infecção, alguns medicamentos e trauma à tireoide podem causar inflamação tireoidiana e liberação de hormônios armazenados na corrente sanguínea, provocando tirotoxicose, mas não hipertireoidismo.

A amiodarona causa dois tipos de tirotoxicose (AIT). O tipo 1 resulta do aumento da síntese de hormônio tireoidiano devido ao alto conteúdo de iodo da amiodarona, que atua como substrato em excesso para a produção de hormônio tireoidiano. O tipo 2 é uma tireoidite destrutiva que leva à liberação de hormônio tireoidiano preformado da glândula tireoide.

Os inibidores de checkpoint imunológico estão sendo cada vez mais utilizados no tratamento de certos tipos de câncer, como câncer de mama, câncer de pulmão e melanoma. Entre esses, o anticorpo anti-cito-toxina 4 do linfócito T (CTLA-4) e o anticorpo anti-programmed cell death 1 (PD-1) têm sido associados a múltiplos efeitos adversos endócrinos relacionados ao sistema imunológico. A disfunção tireoidiana é o efeito mais comum.

O hipertireoidismo também pode ser causado pela ingestão excessiva de hormônio tireoidiano exógeno.

As manifestações clínicas da tirotoxicose incluem ansiedade, insônia, palpitações, perda de peso, diarreia ou fezes soltas, sudorese excessiva, intolerância ao calor e menstruações irregulares. Aproximadamente 2% das pessoas mais velhas com hipertireoidismo apresentam "hipertireoidismo apático", com sintomas mínimos.

Pacientes com doença de Graves ou nódulos tóxicos podem relatar aumento no tamanho do pescoço ou sintomas compressivos devido ao aumento da glândula tireoide, como disfagia, ortopneia ou alterações na voz. A dor e a sensibilidade tireoidiana estão presentes na tireoidite subaguda, que geralmente é precedida por uma infecção viral das vias respiratórias superiores.

Durante a pandemia de SARS-CoV-2, foram relatados casos de doença de Graves e tireoidite subaguda relacionados à infecção pela COVID-19 ou à vacinação. Um estudo retrospectivo relatou um aumento duas vezes maior na incidência de doença de Graves em um hospital espanhol entre 2020-2021 em comparação com o período pré-COVID de 2017-2019.

Exame físico: Os achados no exame físico podem variar conforme os níveis circulantes de hormônios tireoidianos, a duração da doença e a etiologia subjacente. Todas as causas de tireotoxicose podem causar taquicardia, hipertensão sistólica, olhar fixo, retração palpebral, tremor e fraqueza muscular proximal. Outros sinais são específicos da etiologia da doença. Nódulos tireoidianos ou uma glândula tireoide difusamente aumentada, às vezes com um sopro (doença de Graves), podem ser palpáveis. A manifestação extratireoidiana mais comum da doença de Graves é a orbitopatia, ocorrendo em até 25% dos pacientes, apresentando-se como eritema conjuntival, edema periorbital, retração das pálpebras e exoftalmia. Outras manifestações extratireoidianas incluem mixedema pré-tibial (pápulas induradas rosadas ou roxas, às vezes com linfedema e elefantíase na região anterior da perna), que ocorre em cerca de 1,5% dos pacientes, e acropachia (inchaço dos dígitos e baqueteamento digital), que ocorre em cerca de 0,3% dos pacientes com doença de Graves.

Exames Laboratoriais: A baixa dosagem sérica de TSH é o melhor teste para detectar disfunção tireoidiana, com sensibilidade de 92-95% e especificidade de 89-85%. O hormônio tireoidiano pode circular como T3 ou T4, sendo este último um pró-hormônio convertido em T3 nos tecidos periféricos. O primeiro é a forma fisiologicamente ativa do hormônio tireoidiano. Os níveis do segundo podem ser utilizados para avaliar o grau de hipertireoidismo, e os níveis de T3 ajudam a estabelecer a causa e a gravidade da tireotoxicose. A razão total de T3 é geralmente >20:1 na doença de Graves ou nódulos tóxicos, e <20:1 na tireoidite.

Após a confirmação da tireotoxicose, a etiologia deve ser determinada. A presença de anticorpos contra o receptor de TSH (TRAb) é patognomônica para a doença de Graves. As diretrizes atuais recomendam a medição de TRAb como primeiro passo para diferenciar a doença de Graves de outras causas de tireotoxicose.

Um diagnóstico falso positivo de hipertireoidismo pode ocorrer devido à interferência em imunoensaios. A biotina, uma vitamina solúvel frequentemente usada como suplemento para cabelo e unhas, pode interferir nos que utilizam interações biotina-estreptavidina. A ingestão de altas doses dessa substância pode levar a falsos resultados de TSH baixo e FT4 e T3 elevados. O excesso de biotina também pode causar resultados falsos positivos de TRAb.

Estudo de imagem: A cintilografia da tireoide utilizando iodo radioativo (RAI) ou tecnécio é recomendada se houver nódulos palpáveis ou se a etiologia da tireotoxicose não estiver clara após o teste de TRAb. A captação de RAI é difusamente aumentada na doença de Graves e aumentada de forma focal ou heterogênea no adenoma tóxico ou nódulos tóxicos. A captação de RAI é baixa ou ausente em tireoidite, exposição a iodo elevado ou fontes extratireoidianas de hormônio tireoidiano. Na gravidez e lactação, quando a cintilografia é contraindicada, o ultrassom da tireoide com Doppler colorido pode ser utilizado. A vascularização da glândula é geralmente aumentada na doença de Graves, indicando atividade glandular elevada, mas baixa ou ausente na tireoidite, onde a atividade glandular não está aumentada.

O tratamento deve ser centrado no paciente e individualizado, levando em consideração a idade, comorbidades, gravidade do hipertireoidismo, probabilidade de remissão, planos para gravidez, expertise cirúrgica disponível e preferências do paciente. As escolhas terapêuticas devem ser orientadas pela compreensão da etiologia subjacente. Em pacientes com doença de Graves, o tratamento deve focar no controle do hipertireoidismo com a expectativa de remissão eventual, enquanto as causas de hipertireoidismo devido a nódulos tóxicos exigem tratamento indefinido se forem utilizados medicamentos antitireoidianos, pois essa condição não regride.

Pacientes sintomáticos com todas as formas de tireotoxicose podem se beneficiar da introdução de betabloqueadores, que reduzem a frequência cardíaca e melhoram os sintomas hiperadrenérgicos, mas são relativamente contraindicados em pacientes com doenças broncoespásticas. Eles são tipicamente a única terapia necessária na tireotoxicose decorrente de tireoidite, uma vez que esse distúrbio é autolimitado e não há indicação para terapia com medicamentos antitireoidianos. A maioria dos pacientes com hipertireoidismo manifesto devido a nódulos autônomos ou doença de Graves necessitará de tratamento com medicamentos antitireoidianos (MAT), ablação com iodo radioativo ou cirurgia.

Medicamentos antitireoidianos: Os tioenamidas, como o metimazol (MMI), o carbimazol (que é metabolizado em MMI) e o propiltiouracil (PTU), reduzem a síntese e secreção de hormônios tireoidianos e podem restaurar o eutireoidismo em pacientes com hipertireoidismo. O MMI é o agente de primeira linha para pessoas que não estão no primeiro trimestre da gravidez. Os testes de função tireoidiana devem ser monitorados a cada 4-8 semanas após o início do tratamento, e o MMI pode ser frequentemente reduzido conforme o hipertireoidismo melhora.

O regime de "bloqueio e reposição", que combina altas doses de MMI com levotiroxina, não é recomendado para uso rotineiro em pacientes com doença de Graves, devido ao risco aumentado de toxicidade. Em pacientes com nódulos tireoidianos autônomos, a necessidade de MMI geralmente não ultrapassa 10 mg/dia, e os testes de função tireoidiana devem ser monitorados a cada 3 meses, pelo menos inicialmente.

Para pacientes com doença de Graves, o tratamento com medicamentos antitireoidianos pode ser interrompido após 12-18 meses se o TSH sérico tiver se normalizado e o TRAb (anticorpo do receptor de TSH) não estiver mais presente. Durante o tratamento, esses títulos geralmente diminuem e se resolvem em 70-80% dos pacientes após 18 meses de terapia. A taxa de remissão após 12-18 meses de tratamento com ATD varia entre 30-50%, mas essa probabilidade é muito menor (0-20%) se o TRAb permanecer positivo. Pacientes mais jovens, com níveis mais altos de hormônio tireoidiano no início, títulos mais elevados de TRAb e bócios maiores têm menos probabilidade de alcançar remissão.

Em pacientes que não alcançam remissão após 12-18 meses de tratamento, ou nos casos em que o hipertireoidismo regride e depois recorre, a terapia definitiva com iodo radioativo ou tireoidectomia deve ser considerada.

Os pacientes devem ser cuidadosamente orientados sobre os potenciais efeitos adversos dos medicamentos antitireoidianos antes do início do tratamento. Os efeitos adversos são relatados em cerca de 13% dos pacientes. O mais comum é prurido e/ou erupção cutânea. Efeitos colaterais raros incluem agranulocitose. Casos raros de insuficiência hepática fulminante, resultando em morte ou necessidade de transplante hepático, foram relatados com o uso de PTU. Ambos os medicamentos podem causar hepatite, com lesão hepática relatada em aproximadamente 2,7% dos pacientes em uso de PTU e 0,4% em uso de MMI.

O tratamento com iodo radioativo cura o hipertireoidismo em mais de 90% dos pacientes com doença de Graves ou nódulos tireoidianos autônomos. Fatores associados ao hipertireoidismo persistente após o tratamento com RAI incluem sexo masculino, terapia prévia com medicamentos antitireoidianos (ATD), tratamento realizado mais de 6 meses após o diagnóstico da doença de Graves, níveis elevados de FT4, volume tireoidiano aumentado e maior captação de RAI. O bloqueio beta e o pré-tratamento com MMI são recomendados em pacientes mais velhos e aqueles com risco particularmente alto de eventos cardiovasculares, caso ocorra piora transitória do hipertireoidismo após o tratamento com RAI. Se utilizado, o MMI deve ser interrompido de 2 a 7 dias antes do tratamento e pode ser reiniciado de 3 a 7 dias após a terapia.

O RAI pode causar ou exacerbar a doença ocular em pacientes com doença de Graves, particularmente em pessoas que fumam ou naquelas com títulos muito elevados de TRAb. Para prevenir isso, o pré-tratamento com prednisona 0,3-0,5 mg/kg/dia, reduzido gradualmente ao longo de 3 meses, deve ser utilizado em fumantes, em pessoas com níveis elevados de TRAb ou em pacientes com doença ocular tireoidiana preexistente.

A tireoidectomia é indicada para pacientes com hipertireoidismo que apresentam sintomas compressivos locais de um grande bócio, nódulos tireoidianos suspeitos ou malignos, ou oftalmopatia moderada a grave de Graves. Deve ser o tratamento de primeira linha se houver confirmação ou suspeita de malignidade tireoidiana concomitante. Em pacientes com doença de Graves, a tireoidectomia total está associada a um menor risco de recorrência do hipertireoidismo do que a tireoidectomia subtotal e é a operação preferida. Em indivíduos com adenoma tóxico, a lobectomia tireoidiana pode ser preferida em vez do RAI quando se deseja uma resolução rápida, por motivos estéticos ou se houver sintomas compressivos locais de uma grande glândula tireoidiana. A tireoidectomia total cura rapidamente o hipertireoidismo causado pela doença de Graves ou pelo bócio multinodular tóxico, mas resulta na necessidade vitalícia de reposição do hormônio tireoidiano. As potenciais complicações cirúrgicas incluem danos aos nervos laríngeos recorrentes, hematoma e hipoparatireoidismo. O tratamento pré-operatório com doses altas de iodo (como solução saturada de iodeto de potássio [SSKI] ou solução de Lugol) em pacientes com doença de Graves diminui a vascularidade tireoidiana e, consequentemente, a perda de sangue na cirurgia, embora possa não alterar os riscos de complicações pós-operatórias. A suplementação com cálcio e/ou vitamina D antes da cirurgia pode reduzir o risco de hipocalcemia pós-operatória.

Em centros selecionados, a ablação por radiofrequência, que induz necrose do tecido tireoidiano usando energia térmica, é uma alternativa minimamente invasiva à cirurgia ou ao iodo radioativo para o tratamento de nódulos tóxicos. Esse procedimento reduz o volume do nódulo em 52%-86% e normaliza a função tireoidiana em 61,7% dos casos. As diretrizes recomendam restringir essa técnica a pacientes mais jovens com nódulos pequenos. Novas terapias para a doença de Graves estão sendo investigadas, incluindo pequenas moléculas, biológicos e peptídeos imunomoduladores com efeitos específicos no receptor de TSH.

O hipertireoidismo subclínico pode se resolver espontaneamente e progride para hipertireoidismo manifesto em aproximadamente 8% dos pacientes após 1 ano e 26% após 5 anos de acompanhamento. A progressão para hipertireoidismo manifesto é mais comum em pessoas com TSH sérico indetectável no início e naquelas com bócio multinodular tóxico.

O hipertireoidismo subclínico está associado a riscos aumentados de fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, mortalidade total, cardiovascular e eventos de doença cardíaca coronariana. O hormônio tireoidiano aumenta tanto a ação dos osteoblastos quanto dos osteoclastos, e o excesso de hormônio tireoidiano leva ao aumento da reabsorção óssea.

Não há ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo que tenham avaliado os efeitos do tratamento para o hipertireoidismo subclínico. Em estudos pequenos e não controlados, o tratamento com ATD e RAI foi relatado como capaz de melhorar a estabilidade da densidade óssea em mulheres pós-menopáusicas.

O U.S. Preventive Services Task Force atualmente recomenda contra o teste ou tratamento para hipertireoidismo subclínico. No entanto, outras diretrizes dos EUA e da Europa recomendam o tratamento para hipertireoidismo subclínico quando identificado em pacientes com mais de 65 anos de idade (ou em pacientes com ≤65 anos com sintomas, osteoporose ou doença cardíaca) quando o TSH sérico é consistentemente <0,1 mUI/L. A terapia pode ser considerada nesses grupos quando o TSH está persistentemente na faixa de 0,1-0,4 mUI/L, mas deve ser evitada em pacientes assintomáticos com menos de 65 anos, na ausência de osteoporose ou doença cardíaca. Também é importante considerar a possibilidade de hipertireoidismo subclínico exógeno devido à reposição excessiva de T4 para hipotireoidismo ou tireotoxicose factícia.

A tireotoxicose transitória gestacional, na qual a produção de hormônios tireoidianos aumenta devido à estimulação tireoidiana pelos níveis elevados de hCG, afeta aproximadamente 2-11% das gestações e está associada à hiperêmese gravídica. Essa condição não requer tratamento com drogas antitireoidianas (DATs) e não está associada a desfechos obstétricos adversos. Pode ser monitorada com testes seriados de função tireoidiana e se resolve espontaneamente à medida que os níveis maternos de hCG diminuem. Todas as outras formas de hipertireoidismo manifesto na gravidez necessitam de tratamento para reduzir os riscos de desfechos como pré-eclâmpsia, baixo peso ao nascer, aborto espontâneo e parto prematuro.

 Ambas as DATs são teratogênicas, mas as anomalias congênitas associadas ao propiltiouracil (PTU) são mais leves e menos frequentes do que as associadas ao metimazol (MMI). As anomalias associadas ao primeiro incluem cistos faciais ou cervicais e anormalidades do trato urinário, enquanto as do segundo incluem aplasia cutis, atresia esofágica, defeitos da parede abdominal e defeitos do septo ventricular.

As DATs são secretadas no leite materno em níveis baixos, mas doses de até 20 mg/dia de MMI e 450 mg/dia de PTU são consideradas seguras durante a lactação e não requerem monitoramento da função tireoidiana do lactente. O tratamento com iodo radioativo (RAI) é contraindicado na gravidez e na lactação. Deve ser adiado até, no mínimo, 3 meses após o término da amamentação. Se necessário, a tireoidectomia durante a gravidez é mais segura no segundo trimestre.

A tempestade tireoidiana consiste em um estado de hipertireoidismo grave e descontrolado, caracterizado por falência de múltiplos órgãos e uma taxa de mortalidade entre 3,6% e 17%. Os sintomas de apresentação podem incluir febre, taquicardia, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial e várias anormalidades do sistema nervoso central. Pode ser precipitada por cirurgia, uso de amiodarona ou interrupção de medicamentos antitireoidianos.

Embora ambas as DATs diminuam a síntese de hormônios tireoidianos, as diretrizes norte-americanas recomendam o uso de propiltiouracil (PTU) para pacientes com tempestade tireoidiana, já que o mesmo, ao contrário do metimazol (MMI), bloqueia a conversão de T4 em T3. No entanto, um estudo recente de eficácia comparativa não encontrou diferença na mortalidade hospitalar, custos, eventos adversos ou duração do suporte orgânico entre os tratados com PTU e aqueles tratados com MMI. Além de reduzir os níveis séricos de T3, os pacientes devem ser tratados em unidades de terapia intensiva (UTI) e qualquer doença precipitante deve ser abordada. A plasmaférese para reduzir os níveis circulantes de T3 pode ser considerada em casos refratários.

O hipertireoidismo afeta 2,5% dos adultos em todo o mundo e está associado à osteoporose, doenças cardíacas e aumento da mortalidade. Os tratamentos de primeira linha incluem medicamentos antitireoidianos, cirurgia da tireoide e tratamento com iodo radioativo (RAI). As escolhas terapêuticas devem ser individualizadas e centradas no paciente, levando em consideração os riscos e benefícios de cada abordagem.