Artículos

Publicado el 19 de diciembre de 2021

Heterogeneidade genômica tumoral

Hepatocarcinoma

Estudo apela para novas estratégias visando um cenário dinâmico de tumores heterogêneos

Autor/a: Weiwei Zhai, Hannah Lai, Neslihan Arife Kaya, Chen Jianbin, Hechuan Yang, et al.

Fuente: Dynamic phenotypic heterogeneity and the evolution of multiple RNA subtypes in Hepatocellular Carcinoma: the PLANET study

Cientistas clínicos e cientistas A * STAR do National Cancer Center Singapore (NCCS) e do Genome Institute of Singapore (GIS), em colaboração com o Singapore General Hospital (SGH), National University Health System, Duke-NUS School of Medicine, Nanyang University of Technology e colaboradores da China, Malásia, Tailândia e Filipinas descreveram uma paisagem genômica dinâmica da heterogeneidade do tumor no carcinoma hepatocelular (CHC).

Esta pesquisa vem de uma das maiores coortes de CHC em perspectiva, conhecida como estudo de Medicina de Precisão em Câncer de Fígado na Rede Ásia-Pacífico (PLANet). Essas novas descobertas do PLANet foram publicadas recentemente no National Science Review (NSR).1

Resumo

A heterogeneidade intratumoral (HIT) é um desafio chave no tratamento do câncer, mas estudos anteriores focaram principalmente nas alterações genômicas sem explorar a heterogeneidade fenotípica (transcriptômica e imunológica).

Usando uma das maiores coortes cirúrgicas prospectivas para carcinoma hepatocelular (CHC) com amostragem multirregional, os pesquisadores sequenciaram genomas inteiros e transcriptomas emparelhados de 67 pacientes com CHC (331 amostras).

Zhai et al. (2021) descobriram que, embora a HIT genômica fosse razoavelmente constante em todos os estágios do TNM, a HIT fenotípica tinha uma trajetória muito diferente e se diversificou rapidamente em pacientes no estágio II. Mais surpreendentemente, 30% dos pacientes foram encontrados para conter mais de um subtipo transcriptômico dentro de um único tumor.

Essa HIT fenotípica foi considerada muito mais informativa na previsão da sobrevida do paciente do que a HIT genômica e explica a baixa eficácia das terapias sistêmicas de alvo único no CHC. Tomadas em conjunto, os pesquisadores não apenas revelaram um panorama dinâmico sem precedentes da heterogeneidade fenotípica no CHC, mas também destacaram a importância de estudar a evolução fenotípica em todos os tipos de câncer.

 

Figura 1: Os carcinomas hepatocelulares (CHC) se diversificam durante a evolução do tumor, levando a vários subtipos coexistindo em uma proporção significativa de CHC que exigirão terapias sistêmicas combinadas para tratar a doença. Crédito: A * STAR Singapore Genome Institute

O CHC é o sétimo câncer mais comum em todo o mundo, mas a quarta principal causa de morte por câncer devido à sua alta taxa de mortalidade.2

Surpreendentemente, 80% desproporcional da carga de doenças recai sobre as populações asiáticas. Apesar de muitos esforços, não há atualmente nenhum biomarcador preditivo validado para terapias sistêmicas no CHC e a eficácia do tratamento permanece baixa.

Para atender a essa necessidade clínica não atendida, o financiamento foi fornecido a uma equipe multidisciplinar e multi-agência colaborativa para estabelecer o Programa de Pesquisa Clínica e Translacional (TCR) em câncer de fígado, que é apoiado por financiamento da Fundação Nacional de Pesquisa de Cingapura, administrado pelo National Medical Research Council (NMRC) do Ministério da Saúde de Cingapura.3

Neste programa, o estudo PLANet foi iniciado para inscrever uma coorte de pacientes com CHC em perspectiva que trabalham com o Grupo de Ensaios de Carcinoma Hepatocelular da Ásia-Pacífico (AHCC) em vários países asiáticos.

Especificamente, o PLANet visa compreender as diversidades moleculares dentro de um tumor conhecido como heterogeneidade intratumoral (HIT), bem como podemos usar esse conhecimento para orientar a estratificação e tratamento do paciente no CHC. Em 2017, o grupo descobriu que o CHC tem uma ampla gama de HITs genéticos entre os pacientes.4

O estudo e seus resultados

O estudo foi baseado em uma coorte de 67 pacientes de quatro países asiáticos do estudo PLANet e é o primeiro estudo HIT em camadas com dados multiemóticos (genoma, transcriptoma, imunoma) em CHC.

Os pesquisadores encontraram variações em diferentes regiões do mesmo tumor para perfis genéticos (mutação de DNA) e transcriptômicos (expressão de RNA). Em particular, eles descobriram que o nível de tais variações difere entre os pacientes e mais de 30% dos pacientes apresentam uma HIT transcriptômica alta, onde um único tumor pode conter vários subtipos transcriptômicos.

Este processo dinâmico e evolutivo no CHC ajuda a explicar a fraca resposta à terapia sistêmica no CHC, onde as terapias que visam um único conjunto de alvos moleculares não são suficientes. Usando a coorte PLANet, os autores demonstraram como as terapias combinadas podem potencialmente abordar a HIT alta para aumentar as taxas de resposta ao tratamento para o CHC.

Os resultados desta pesquisa fornecem uma nova base científica para o desenvolvimento de terapias inovadoras para o CHC. Na próxima fase, o grupo se concentrará em como melhorar o resultado do tratamento do câncer de fígado, concentrando-se nessa heterogeneidade em evolução dinâmica.

O estudo PLANet também forneceu aos pesquisadores e médicos um atlas para avaliar a história evolutiva do câncer de fígado. Essas informações genômicas fornecerão uma base sólida para a compreensão de como os pacientes individuais podem responder de forma diferente aos tratamentos com drogas, permitindo uma abordagem da medicina de precisão para tratar os pacientes de maneira diferente no futuro.

Os dados deste estudo estão agora disponíveis publicamente através do Singapore Oncology Data Portal (OncoSG)5, que permite a integração, visualização, análise e compartilhamento de conjuntos de dados genômicos do câncer gerados em Cingapura.

O Dr. Zhai Weiwei, um ex-investigador principal do GIS que co-liderou este trabalho, observou: “Este estudo descreveu o primeiro quadro abrangente da heterogeneidade do tumor no CHC, fornecendo uma base sólida que alavanca a evolução do tumor para o prognóstico e tratamento do câncer.”

O professor Pierce Chow, autor principal do estudo, investigador principal geral da PLANet e consultor principal do Departamento de Cirurgia de Hepatopancreatobiliar/Transplante, Divisão de Cirurgia e Oncologia Cirúrgica da SGH e NCCS disse: "Eu tratei CHC por mais de 20 anos e conduzimos vários ensaios clínicos multinacionais neste tipo de câncer, mas o CHC continua sendo uma doença maligna muito desafiadora. Avanços científicos significativos são necessários para melhorar ainda mais os resultados dos pacientes, e nossas descobertas atuais fornecem um passo importante nessa direção."