Hepatite aguda grave em crianças: será que o mistério foi resolvido?

Dois estudos submetidos ao MedRxiv como pre-prints descobriram que o adenovírus-associado 2 (AAV2) estava presente em níveis elevados em todas as amostras de pacientes com casos confirmados de hepatite aguda grave.  Os estudos foram conduzidos de forma independente e simultânea. Um, examinou os casos da Escócia pelo MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research (CVR) e pelo Royal Hospital for Children); e o outro analisou crianças do Reino Unido no Great Ormond Street Hospital e no UCL Great Ormond Street Institute of Child Health.

Desde abril deste ano, várias crianças em todo o mundo desenvolveram icterícia e hepatite aguda grave de origem desconhecida. Atualmente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) relatou pelo menos 1.010 casos prováveis ​​em 35 países. As crianças com a doença geralmente tiveram que ser hospitalizadas por vários dias, com 11 crianças na Inglaterra e uma na Escócia precisando de um transplante de fígado. No Reino Unido, a maioria dos 268 casos tem menos de cinco anos de idade, com quase 40% dos casos hospitalizados exigindo internação em terapia intensiva.

Anteriormente, as autoridades de saúde pensavam que um aumento nas infecções por adenovírus– até agora o vírus mais comumente encontrado em amostras das crianças afetadas – poderia ser parte da explicação para esse aumento nos casos de hepatite. Esses dois novos estudos lançam luz sobre outro vírus que parece desempenhar um papel significativo.

Pesquisadores das duas equipes descobriram que o AAV2 (que não pode se replicar sem um vírus “auxiliar”, como adenovírus ou herpesvírus) estava presente em 96% dos casos de hepatite examinados em ambos os estudos. Portanto, os pesquisadores acreditam que a coinfecção com dois vírus – AAV2 e um adenovírus, ou menos frequentemente o herpesvírus (que também foi encontrado em amostras de alguns pacientes) – pode oferecer a melhor explicação para o aparecimento de doença hepática grave em crianças.

O estudo escocês realizou uma investigação detalhada de nove casos e 58 indivíduos de controle. Usando sequenciamento de última geração e PCR em tempo real, a equipe de pesquisa comparou amostras e conseguiu confirmar a presença de AAV2 no plasma e no fígado de todos os nove casos. Não havia AAV2 em nenhum dos indivíduos nos grupos de controle, que eram compostos de controles saudáveis ​​da mesma idade, crianças com adenovírus, mas função hepática normal e crianças internadas no hospital com causas conhecidas de hepatite. O estudo também examinou a genética dos pacientes com hepatite aguda grave, juntamente com a genômica do patógeno, para descobrir se alguma das crianças pode ser mais suscetível a esse tipo de doença. Usando testes genômicos detalhados dos pacientes, os pesquisadores identificaram diferenças no gene Human Leukocyte Antigen, que não eram comumente encontradas nos grupos de controle de crianças saudáveis, ou nos genes de crianças com outras formas de hepatite. A equipe acredita que essas sequências genéticas podem oferecer outra parte da resposta sobre porque algumas crianças ficaram seriamente doentes.

A professora Emma Thomson, professora clínica e consultora em doenças infecciosas do Centro de Pesquisa de Vírus da MRC-Universidade de Glasgow (CVR) e autora sênior do estudo, disse: “A presença do vírus AAV2 está associada a hepatite inexplicável em crianças. Este apenas consegue se replicar na presença de outro vírus (geralmente um adenovírus). O AAV2 pode causar a doença ou pode ser um biomarcador útil de infecção recente por adenovírus, que pode ser o principal patógeno subjacente, mas que pode ser mais difícil de detectar. Há muitas perguntas sem resposta e estudos maiores são urgentemente necessários para investigar o papel do AAV2 em casos de hepatite pediátrica.”

Antonia Ho, Professora Clínica Sênior e Consultora em Doenças Infecciosas do Centro de Pesquisa de Vírus da MRC-Universidade de Glasgow, disse: “É fundamental interpretar nossas descobertas em relação ao período de apresentação clínica dos pacientes. A maioria das crianças escocesas teve uma doença anterior com diarreia, vômitos e dor abdominal (geralmente associada à infecção por adenovírus) entre 1 e 11 semanas antes da apresentação ao hospital com inflamação aguda do fígado, o que pode explicar por que o adenovírus não foi identificado em todas as crianças afetadas. A associação temporal entre infecções por adenovírus/herpevírus e AAV2 requer um estudo mais aprofundado.”

Com experiência em metagenômica e sequenciamento de adenovírus, a equipe de Londres estudou 28 casos, incluindo amostras de fígado de cinco crianças que necessitaram de transplante e amostras de sangue das demais crianças que não precisaram. O sequenciamento de RNA de amostras de fígado confirmou a presença de replicação de AAV2 de crianças com hepatite desconhecida. As amostras dos pacientes foram comparadas com 132 controles de pacientes imunocomprometidos e imunocompetentes.

A professora Judy Breuer, professora de virologia da UCL GOS ICH, disse: “Embora ainda tenhamos algumas perguntas sem resposta sobre exatamente o que levou a esse aumento na hepatite aguda, esperamos que esses resultados possam tranquilizar os pais preocupados com a COVID-19 já que nenhuma das equipes encontrou qualquer ligação direta com a infecção por SARS-CoV-2. Nossos dados, no entanto, apontam para o AAV2 no fígado e/ou sangue dos casos como o biomarcador mais forte para a hepatite. Além disso, a presença de herpesvírus e adenovírus nos fígados danificados, retirados das cinco crianças que necessitaram de transplantes de fígado, levanta questões sobre o papel das co-infecções com esses três vírus nos casos mais graves.”

Ambos os estudos foram capazes de descartar a probabilidade de infecção recente ou anterior por SARS-CoV-2 como causa direta da hepatite aguda. Os pesquisadores não encontraram SARS-CoV-2 no fígado dos pacientes, enquanto os testes realizados pela equipe em Glasgow para descobrir se as crianças já tiveram COVID-19 descobriram que apenas dois terços dos pacientes tinham anticorpos para a infecção, semelhante à prevalência de anticorpos SARS-CoV-2 em crianças escocesas na época. Além disso, o pico de casos ocorreu bem após o pico de casos de COVID-19 na Escócia, mas apenas logo após um pico de infecções por adenovírus.

Os pesquisadores ainda não sabem ao certo por que isso está acontecendo agora, mas ambas as equipes destacaram a possibilidade de que um pico de infecções por adenovírus na população em geral após um período de bloqueio possa ter contribuído para isso, por meio da diminuição da imunidade em crianças a certos microorganismos e mudanças na padrões de circulação do vírus.