H. pylori: uma ameaça silenciosa para a saúde digestiva

A infecção por Helicobacter pylori é a causa mais frequente de gastrite crônica e podem levar, de forma variável, a patologias gastroduodenais graves em alguns pacientes, incluindo a doença ulcerosa péptica (DUP), câncer gástrico e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa gástrica (MALT). As diferentes patologias são causadas por interações complexas entre a virulência bacteriana, a genética do hospedeiro e fatores ambientais, resultando em diferentes fenótipos de gastrite crônica.

Uma vez que indivíduos adquirem a infecção por H. pylori, o patógeno geralmente persiste ao longo de toda a vida. No entanto, casos de eliminação espontânea foram relatados em pacientes com gastrite atrófica avançada.

O H. pylori infecta cerca de metade da população mundial, com grandes diferenças entre as regiões geográficas. Cerca de 80% dos indivíduos com o patógeno permanecem assintomáticos, mas a gastrite se desenvolve em todos, com desfechos imprevisíveis e potencialmente graves, além de alta morbidade e mortalidade.

A prevalência global da infecção em adultos diminuiu de 50–55% para 43% durante 2014–2020, atribuída principalmente à melhoria do status socioeconômico, condições de vida e de higiene. O aumento do uso de antibióticos, incluindo terapias de erradicação, em indivíduos com a infecção pode ser um fator adicional.

Para faixas etárias mais jovens, um estudo mostrou que a maioria das infecções recém-adquiridas por H. pylori ocorreu antes dos 10 anos de idade. A prevalência da infecção em crianças tem diminuído, no entanto, a global permaneceu alta, em torno de 34%, durante 2014–2020. A maior prevalência em indivíduos mais velhos em comparação com crianças é explicada pelo fato de que a maioria (90%) das infecções é adquirida na infância e persiste ao longo da vida, em vez de um risco maior de infecção em idades mais avançadas.

 Entre 2014 e 2020, a prevalência da infecção em crianças e adultos foi maior em países de baixa e média renda, incluindo África, Mediterrâneo Oriental, Rússia, América Central e América do Sul, mas foi reduzida nas regiões do Pacífico Ocidental.  

A prevalência da infecção é maior em adultos do que em crianças. Também é mais alta em áreas rurais em desenvolvimento do que em regiões urbanas desenvolvidas.

Alguns estudos sugeriram uma maior suscetibilidade à infecção por H. pylori em certas populações com base na genética e etnia; entretanto, hábitos de compartilhamento de alimentos e moradia também podem ter um papel. Por exemplo, nas ilhas de Sumatra, na Indonésia, a prevalência da infecção é muito baixa nas populações malaia e javanesa, mas alta nas populações Batak.

As rotas fecal-oral e oral-oral são consideradas as mais prováveis vias de transmissão. A água contaminada pode ser uma fonte de infecção em países em desenvolvimento. H. pylori pode ser cultivado a partir de vômito, fezes e saliva de indivíduos infectados, indicando a possível transmissibilidade por essas vias.

A transmissão de pessoa para pessoa dentro de famílias, especialmente de mães e irmãos infectados, é comum em países em desenvolvimento. Estudos de genotipagem mostraram que a concordância de cepas foi detectada em 10 de 18 (56%) relações mãe-filho e em 0 de 17 relações pai-filho. Cepas concordantes entre irmãos foram detectadas em 29 de 36. No entanto, a transmissão entre casais permanece controversa.

A taxa de reinfecção ou recidiva anual após a erradicação bem-sucedida é baixa (<2%) em adultos em países desenvolvidos, mas é maior (5–10%) em países em desenvolvimento e em crianças. Alguns ensaios randomizados mostraram que uma estratégia de triagem e tratamento familiar do patógeno pode reduzir a taxa de recorrência mais do que uma abordagem centrada em um único paciente.

> Doença ulcerosa péptica (DUP)

A prevalência ao longo da vida de DUP em indivíduos com infecção por H. pylori é estimada em cerca de 10%. Após 10 anos, mais de 11% dos indivíduos com a infecção desenvolvem doença ulcerosa péptica em comparação com 1% dos indivíduos sem a infecção. Em um estudo prospectivo, o risco ao longo da vida de desenvolver úlcera duodenal e úlcera gástrica aumentou em 18,4 vezes e 2,9 vezes, respectivamente, em indivíduos infectados por cepas de H. pylori.

Desde os anos 2000, a prevalência global de DUP está em declínio, paralelamente à redução na prevalência da infecção por H. pylori. A tendência epidemiológica indica um papel crescente dos AINEs, incluindo o ácido acetilsalicílico, que aumentam independentemente o risco de úlcera gastroduodenal e sangramento de úlcera.

Apesar das mudanças nas tendências de DUP em todo o mundo, o H. pylori continua sendo a causa mais prevalente da doença gástrica. Estima-se que cerca de 3.000.000 de diagnósticos de doença ulcerosa péptica por ano estejam relacionados a infecções pelo patógeno, e ~90% dos pacientes com úlceras duodenais e 70–90% dos pacientes com úlceras gástricas têm infecção por H. pylori.

> Câncer gástrico

Cerca de 90% dos casos de câncer gástrico podem ser atribuídos à infecção por H. pylori, tornando-o o patógeno carcinogênico mais frequente. A incidência e mortalidade desse tumor variam significativamente entre regiões, com as taxas mais altas na Ásia e Europa Oriental.

O risco ao longo da vida de desenvolver câncer gástrico em indivíduos com a infecção é de 1–5%, dependendo da etnia e de fatores ambientais. Algumas populações apresentam maior risco, provavelmente devido a fatores genéticos, condições de moradia e hábitos alimentares, como o maior consumo de alimentos salgados ou em conserva em populações do Leste Asiático. Além disso, a incidência é substancialmente maior em populações indígenas em todo o mundo e em grupos étnicos nos EUA, incluindo os de origem asiática. Fatores socioeconômicos, dietéticos e de estilo de vida, como tabagismo e consumo de sal, contribuem para o desenvolvimento do câncer, mas todos são secundários à presença da infecção por H. pylori.

Estudos demonstraram que a terapia de erradicação de H. pylori reduz a incidência de câncer gástrico em indivíduos saudáveis, com uma redução global do risco de 46%.

>Doenças extra gástricas

A anemia ferropriva inexplicada, a deficiência de vitamina B12 e alguns casos de púrpura trombocitopênica idiopática podem estar relacionados à infecção por H. pylori. Além disso, foram relatadas outras associações com doenças localizadas fora do estômago, incluindo as cardiovasculares, síndrome metabólica, diabetes mellitus, doenças hepatobiliares, doença hepática gordurosa não alcoólica e doenças neurodegenerativas. A maioria dessas associações é baseada em dados limitados e inconsistentes e permanece inconclusiva.

Em crianças, particularmente nos EUA e Europa, foi relatada uma associação inversa entre a infecção por H. pylori com asma e alergia, embora essa ligação não tenha sido inequivocamente confirmada. Ademais, a associação inversa frequentemente relatada entre a infecção e o risco de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), esôfago de Barrett e adenocarcinoma esofágico permanece altamente controversa.

O Helicobacter pylori é uma bactéria Gram-negativa, microaerofílica, de formato curvo ou em "S", que apresenta alta motilidade devido a um feixe unipolar de flagelos revestidos. Comparado a muitas outras bactérias patogênicas, o H. pylori possui um genoma pequeno, composto por um único cromossomo circular que codifica cerca de 1.600 proteínas. A variação extensiva no conteúdo genômico e nas sequências de genes entre cepas, e até mesmo entre bactérias presentes no estômago de um indivíduo é uma característica proeminente do H. pylori, resultado da combinação incomum de taxas muito altas de mutação e recombinação. A bactéria tem uma frequência de mutação alta devido à ausência de uma via clássica de reparo de incompatibilidade, associada às propriedades pró-mutagênicas de sua DNA polimerase.

A diversidade de sequências de DNA pode se espalhar rapidamente por populações de H. pylori devido à recombinação entre cepa. Após a importação, o DNA pode ser integrado ao cromossomo com base na homologia, e essas importações cromossômicas têm uma distribuição de comprimento bimodal, permitindo à bactéria de adaptar seu genoma a novos ambientes de forma extremamente eficiente.

A colonização da mucosa gástrica por H. pylori induz uma resposta pró-inflamatória das células epiteliais gástricas, que recruta diversas células imunes para a submucosa. Essa condição resultante é a gastrite crônica-ativa, que permanece predominantemente assintomática por décadas na maioria dos pacientes.

A expressão de fatores adicionais de interação com o hospedeiro, como um conjunto de adesinas, contribui para a resposta desencadeada por uma cepa em um hospedeiro individual. Sinalizações tolerogênicas contribuem para o acúmulo e proliferação incomuns de tecido linfoide associado à mucosa gástrica. A inflamação prolongada na mucosa gástrica é considerada uma força motriz importante que leva à atrofia gástrica e, em última instância, ao câncer gástrico. Essa cascata descreve um processo multifatorial e em várias etapas, começando com gastrite superficial, progredindo para gastrite atrófica, metaplasia intestinal, displasia e culminando em adenocarcinoma gástrico. Um conceito emergente é que a inflamação crônica, a atrofia gástrica e a consequente acloridria levam a uma microbiota disbiótica e aberrante que impulsiona o processo em direção à neoplasia gástrica. As razões pelas quais a maioria dos indivíduos permanece assintomática durante toda a vida, enquanto outros evoluem para consequências clínicas de diferentes graus de gravidade, ainda não foram completamente elucidadas.

Acredita-se que o desfecho clínico da infecção por H. pylori depende em grande parte da distribuição e gravidade da gastrite induzida pela bactéria. Úlceras pépticas são mais prováveis em indivíduos com um padrão de gastrite predominante no antro, caracterizado por alta secreção ácida e preservação relativa do corpo gástrico com sua alta massa de células parietais. As células parietais secretam ácido gástrico e pacientes com úlceras pépticas têm uma massa de células parietais maior do que indivíduos saudáveis. Em contraste, o câncer gástrico se desenvolve no contexto de gastrite predominante no corpo gástrico, atrofia gástrica e uma perda profunda da capacidade secretora ácida que precede o câncer por décadas. O ambiente cronicamente inflamado e aclorídrico é ainda agravado por uma microbiota gástrica pró-inflamatória e genotóxica aberrante que impulsiona o processo neoplásico mesmo após a perda da infecção por H. pylori.

Figura 1: Patogênese do adenocarcinoma gástrico desencadeado por H. pylori. Adaptada de Melfertheir e colaboradores (2023).

Na rotina diária, o H. pylori geralmente não é diagnosticado em nenhuma faixa etária. A infecção aguda natural na infância normalmente não é capturada e presume-se que frequentemente se manifeste com queixas abdominais de etiologias diversas. Em adultos, a apresentação clínica pode incluir hipocloridria, dor epigástrica e sintomas dispépticos leves a moderados. Por outro lado, a maioria das crianças permanece assintomática, e as complicações são pouco frequentes.

Antes do tratamento, um diagnóstico preciso da infecção por H. pylori é necessário. Os testes invasivos exigem amostras de biópsia obtidas durante gastroduodenoscopia e incluem o teste rápido de urease (TRU), avaliação histológica, cultura bacteriana e detecção direta do material genético usando PCR, PCR quantitativo ou hibridização fluorescente in situ. Os não invasivos incluem o teste respiratório com ureia 13C (UBT), detecção sorológica de anticorpos anti-H. pylori, o teste de antígeno nas fezes (SAT) e a detecção direta do material genético fezes via PCR.

O TRU é um teste de baixo custo com especificidade de 95–100%. Resultados falso-positivos são raros. O uso atual de um inibidor da bomba de prótons (IBP) pode levar a resultados falso-negativos no exame. Por isso, essa terapia deve ser interrompida 14 dias antes do teste.

A avaliação histológica em amostras embebidas em formalina é realizada de acordo com o sistema de Sydney atualizado, que fornece informações sobre a presença de H. pylori por meio da visualização direta e sobre a extensão da inflamação ativa e crônica e atrofia. A gravidade da gastrite é definida pelo grau e extensão da atrofia e/ou metaplasia intestinal. A atrofia gástrica grave está associada a um risco aumentado de câncer gástrico.

A cultura de H. pylori é 100% específica, mas tem uma sensibilidade relativamente baixa (<80%), dependendo fortemente do meio de transporte, logística e da proficiência do laboratório. As limitações incluem custos e restrições de tempo, mas a cultura microbiológica também permite testes de suscetibilidade antimicrobiana fenotípica (AST).

O teste molecular em biópsias embebidas em formalina ou amostras do TRU com métodos PCR, sendo a análise quantitativa a mais adequada, e a hibridização fluorescente in situ, são altamente precisos na detecção de H. pylori e podem também ser combinados com testes de resistência molecular.

A avaliação sorológica dos níveis de IgG no soro é usada como um teste de triagem em cenários clínicos específicos, mas não consegue distinguir infecções ativas e passadas. No entanto, esse é o único método que não é influenciado pela ingestão atual de IBP.

O UBT utiliza ureia rotulada com isótopos estáveis 13C ingerida com ácido cítrico, que é então hidrolisada pela urease bacteriana, liberando dióxido de carbono e amônia. Tem alta sensibilidade e especificidade (95–100%).

O SAT tem precisão diagnóstica semelhante ao UBT. É um método imunológico baseado em anticorpos monoclonais, com os quais antígenos de H. pylori podem ser detectados em amostras fecais.

O UBT, SAT e a avaliação histológica são os testes comumente utilizados na prática clínica para o diagnóstico, pois permitem a detecção de infecção ativa. No entanto, a disponibilidade desses depende do status dos serviços de saúde regionais, o que pode afetar diretamente as decisões de tratamento.

O aumento da resistência antimicrobiana ao H. pylori o exige a realização de testes de suscetibilidade antimicrobiana (TSA) para permitir escolhas terapêuticas eficazes após falha no tratamento e para monitorar a resistência antimicrobiana no nível regional. Pode ser realizado por meio de abordagens fenotípicas e genotípicas. O primeiro exige amostras de biópsia frescas, enquanto o segundo pode ser feito em amostras frescas, embebidas em formalina ou de TRU, bem como em amostras de fezes.

O teste genotípico molecular permite a detecção de resistência contra antibióticos frequentemente usados. A precisão desses varia entre os antibióticos, favorecendo a detecção de resistência à claritromicina e quinolonas.

Infecções por espécies de Helicobacter diferentes do H. pylori são raras, sendo as mais relevantes H. heilmannii, H. felis e H. suis. É importante ressaltar, no entanto que os testes padrão para diagnóstico (UBT, SAT, avaliação sorológica e imuno-histoquímica) apresentam baixa sensibilidade para a detecção dessas espécies. A relevância clínica dessas infecções raras, frequentemente detectadas incidentalmente, é baixa devido às baixas taxas de complicações.

Com base na raridade das complicações na infância, é recomendada uma avaliação endoscópica diagnóstica e tratamento apenas em casos suspeitos de doença ulcerosa péptica.

No grupo de pacientes com dispepsia sem sintomas de alerta, como anemia, perda de peso ou histórico familiar de câncer gástrico, e idade <45 anos, testes não invasivos com UBT ou SAT são a estratégia de escolha. Em pacientes com idade >45 anos ou na presença de sintomas de alerta, é recomendada a endoscopia para diagnóstico a fim de excluir alterações na mucosa.

A dispepsia associada ao H. pylori é uma entidade independente que se assemelha a doença funcional. A estratégia de testar e tratar é a abordagem mais custo-efetiva nesses casos. Essa estratégia é superior às terapias alternativas, incluindo os inibidores da bomba de prótons (IBPs), e o ganho terapêutico da erradicação de H. pylori para alívio dos sintomas, em comparação com outras opções terapêuticas, é substancial.

A gastrite por H. pylori é considerada uma doença infecciosa e todos os indivíduos adultos com a infecção requerem terapia para cura, caso apresentem sintomas clínicos, ou para prevenção caso estejam em risco de complicações, mesmo que assintomáticos. As estratégias de "test-and-treat" são selecionadas de acordo com diferentes cenários clínicos. Na população pediátrica, a infecção raramente leva a complicações e requer um manejo específico.

Os regimes de tratamento para erradicação de H. pylori são baseados na combinação de um potente supressor ácido e antibióticos. A terapia de primeira linha é escolhida de acordo com os padrões locais ou individuais de resistência a antibióticos. A confirmação do sucesso do tratamento, não antes de 4 semanas após o término da terapia, é obrigatória para guiar o manejo posterior e fornece informações importantes sobre a eficácia dos regimes de tratamento em regiões específicas.

>Terapia tríplice

Os três componentes da terapia tríplice incluem um inibidor da bomba de prótons (IBPs), claritromicina e amoxicilina ou, alternativamente, metronidazol como substituto. A terapia de 7 dias com PPI-TT obteve taxas iniciais de erradicação superiores a 90% e tornou-se a terapia de primeira linha mais amplamente recomendada globalmente. Desde então, a duração do tratamento foi recomendada para ser estendida para 14 dias, devido à eficácia substancialmente mais alta em comparação com a duração de 7 dias.

Os antibióticos são claritromicina, amoxicilina e metronidazol ou, de maneira mais restritiva, levofloxacina e, em casos selecionados, furazolidona. Os fracassos no tratamento ocorrem com crescente frequência e estão relacionados à resistência aos antibióticos, supressão ácida insuficiente e adesão inadequada ao regime de medicação.

Entre as várias modificações desenvolvidas para superar a resistência à claritromicinaapenas a terapia concomitante (IBPs com três antibióticos administrados simultaneamente) se mostrou superior à atual.

O bismuto possui múltiplas propriedades benéficas na cicatrização de úlceras pépticas, incluindo um efeito estimulante sobre a síntese de prostaglandinas, inativação da pepsina, ligação aos ácidos biliares e, o mais relevante para a erradicação de H. pylori, seu efeito bactericida. O subcitrato de bismuto aumenta a expressão de genes envolvidos no crescimento e metabolismo da bactéria, além de impedir a entrada de prótons, prevenindo a redução do pH citoplasmático bacteriano. Esses mecanismos sugeriram que a substância torna os antibióticos mais eficazes.

A terapia quádrupla baseada em bismuto (BiQT), que inclui um IBP, tetraciclina e um antibiótico nitroimidazol, além doa substância tem uma eficácia de erradicação de 90%.

Os bloqueadores de ácido competidores de potássio (P-CABs) são uma nova classe de inibidores com um efeito mais potente e duradouro na supressão ácida do que os inibidores da bomba de prótons. A terapia tripla baseada em vonoprazano, com claritromicina e amoxicilina, obteve uma taxa de erradicação de 92,6%.

O manejo de H. pylori refratário deve considerar a resistência individual ou local aos antibióticos, a disponibilidade de TSA, a logística e a disponibilidade de medicamentos. A BiQT é atualmente a melhor abordagem empírica, pois não é influenciada pela resistência aos antibióticos. Se ela falhar, a terapia tripla baseada em levofloxacina é recomendada. A terapia dupla PPI-amoxicilina, em alta dose, é outra opção, com uma taxa de erradicação de ≥81% alcançada, com eficácia comparável a outras terapias recomendadas.

Os P-CABs em terapias triplas e em combinação dupla com amoxicilina, já utilizados de forma eficaz em países asiáticos, se tornarão uma opção importante quando disponíveis de forma geral e adequadamente adaptados às demandas regionais em esquemas de erradicação.

Os esquemas de erradicação de H. pylori apresentam um perfil de segurança favorável, com eventos adversos geralmente leves e poucos casos graves. Efeitos adversos leves a moderados ocorrem em 30–70% dos pacientes e incluem distúrbios do paladar, náuseas, dores de cabeça, diarreia e sintomas gastrointestinais inespecíficos, com variações de acordo com o tipo de terapia de erradicação utilizada. O escurecimento da língua e das fezes é característico dos sais de bismuto. Os antibióticos afetam a microbiota intestinal, levando a disbiose transitória, resistência bacteriana e crescimento de patógenos oportunistas, embora raramente do Clostridioides difficile.

O uso de probióticos em terapias de H. pylori tem um efeito pequeno e inconsistente nas taxas de erradicação, mas ajuda a reduzir os efeitos adversos. Em um estudo controlado randomizado, a combinação de Saccharomyces boulardii com uma mistura de bactérias probióticas aumentou modestamente a eficácia da erradicação e reduziu os efeitos adversos, enquanto a cepa isoladamente não influenciou a erradicação, mas foi eficaz na redução de efeitos adversos, como diarreia grave.

A expectativa de que a incidência de H. pylori diminua a ponto de a bactéria desaparecer espontaneamente em um período previsível é improvável de ocorrer. Portanto, uma estratégia de teste e tratamento em toda a população deve permanecer uma consideração. Essa pode proporcionar um benefício à saúde, com a prevenção de complicações relacionadas à bactéria em um número considerável de indivíduos. No entanto, limitações logísticas, custos substanciais de saúde e riscos associados ao uso maciço de antibióticos, com o receio de agravar a resistência antimicrobiana, seriam desvantagens. Assim, a identificação de indivíduos e subgrupos populacionais com risco maior que a média de câncer gástrico deve ser, por enquanto, o principal alvo nas estratégias de prevenção.