Genética y Diabetes neonatal

Antecedentes

El canal del potasio sensible al ATP (KATP), compuesto en la célula  por el receptor de sulfonilurea (SUR1) y la subunidad Kir6.2 del canal de potasio rectificador de entrada, es un regulador clave de la liberación de insulina. Se inhibe al unirse los nucleótidos de adenina a la subunidad Kir6.2, que cierra el canal, y se activa por la unión de nucleótidos o por hidrólisis en el SUR1, que abre el canal.

El equilibrio de esas dos acciones opuestas determina la baja probabilidad de que el canal esté abierto, PO, que controla la excitabilidad de las células , pancreáticas. Nuestra hipótesis era que mutaciones activadoras en el gen ABCC8, que codifica el SUR1, causan diabetes neonatal.

Métodos

Estudiamos los 39 exones del ABCC8 en 34 pacientes con diabetes neonatal permanente o transitoria de origen desconocido. Analizamos la actividad electrofisiológica de los canales de KATP normales y mutantes.


Resultados

Identificamos siete mutaciones missense en nueve pacientes. Cuatro mutaciones eran familiares y mostraban transmisión vertical de diabetes neonatal y del adulto; el resto de las mutaciones no se transmitían y no las encontramos en más de 300 pacientes sin diabetes o con diabetes de inicio precoz con un contexto genético similar. Los canales mutantes en células intactas y a concentraciones fisiológicas de magnesio-ATP tenían una PO notablemente superior que los canales normales. Estos canales hiperactivos seguían siendo sensibles a la sulfonilurea, y el tratamiento con sulfonilureas se tradujo en euglucemia.

Conclusiones

Las mutaciones dominantes del gen ABCC8 explicaron el 12% de los casos de diabetes neonatal en el grupo estudiado. La diabetes se produce como resultado de un mecanismo recién descubierto en virtud del cual la acción estimuladora basal de SUR1 dependiente del complejo magnesio-nucleótido, sobre el poro de Kir está aumentada y se conserva el bloqueo por sulfonilureas.