Genes, hormonas y su relación con el cáncer de mama

Las investigaciones epidemiológicas intentan encontrar los factores que disparan el desarrollo del cáncer de mama en mujeres genéticamente predispuestas. En el artículo publicado en esta misma revista por Hamilton y Mack se observó a grupos de gemelas. Se encontró que la exposición hormonal en la pubertad puede jugar un papel importante en mujeres con alto riesgo genético de tener un cáncer de mama. Evaluaron varios factores de riesgo e infirieron que la exposición hormonal luego de la adolescencia como ser el embarazo y la menopausia tienen poca influencia. Sería prematuro aceptar estas conclusiones hasta que puedan ser replicadas en otros estudios.

Hamilton y Mack dividieron a los pares de gemelas en grupos de acuerdo a la predisposición genética para desarrollar un cáncer de mama y observaron los factores de riesgo hormonales en cada grupo. Establecieron un grupo en el que una gemela había desarrollado un cáncer de mama (pares discordantes) y otro en el que ambas estaban afectadas (pares concordantes). Se puso especial interés en los pares concordantes genéticamente idénticas en las que se comparó el efecto de la exposición hormonal en diferentes edades.

La pubertad temprana se correlacionó con una edad temprana en el diagnóstico, débil en las gemelas dicigotas y fuerte en las monocigotas. Las pacientes nulíparas tuvieron un mayor riesgo pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. La menopausia temprana (natural o por ooforectomía) también se correlacionó con un mayor riesgo, al revés de lo esperado.

Los investigadores compararon el riesgo en los pares discordantes que a su vez se dividieron de acuerdo a si tenían cáncer bilateral o un familiar afectado y aquellas que no. Así encontraron que en las mujeres sin predisposición genética, la edad del primer embarazo, de la menopausia y otros aspectos reproductivos tuvieron mayor peso.
Hay varios aspectos que complican la interpretación de la relación entre los factores de riesgo genéticos y hormonales.

Primero, los mismos genes pueden controlar los factores de riesgo hormonales y el cáncer de mama. Podría haber una interacción entre la pubertad y los genes ya que las gemelas concordantes comparten el genotipo que induce la pubertad. El contraste entre las monocigotas y las dicigotas ayuda pero no resuelve el problema.
Por otra parte, no hubo una gran variación en la edad de la menarca, el número total de embarazos de término y la edad del primer embarazo. Es difícil detectar alguna interacción genética si no hay una diversidad en la exposición.

El patrón reportado en las gemelas con alto riesgo no se encontró en las portadoras de la mutación del BRCA1 o el BRCA2 o en mujeres con familiares con cáncer de mama. Antes que se identificaran genes relacionados con el cáncer de mama, se compararon los efectos de los factores de riesgo en mujeres con y sin una historia familiar de cáncer de mama. Un metanálisis sobre 52 trabajos que comparó los efectos de los factores hormonales en el riesgo de cáncer en 1500 mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama.

El embarazo de término a edad tardía, una menor paridad y una menopausia tardía aumentaron el riesgo de cáncer de mama en mujeres con una historia familiar, con un riesgo relativo muy similar al observado en las mujeres sin antecedentes familiares. La menarca temprana tuvo un efecto débil. Un trabajo randomizado sugirió que el tamoxifeno reduce el riesgo a la mitad independientemente de los antecedentes familiares.

Se han realizado varios estudios sobre el BRCA1 y el BRCA2 para ver si los factores de riesgo típicos modifican su efecto. Pareciera ser que la ooforectomía reduce el riesgo en las portadoras de la mutación del BRCA1 y probablemente en las portadoras de la mutación del BRCA2 y que el tamoxifeno reduce el riesgo en portadoras de la mutación del BRCA2 y probablemente en las portadoras de la mutación del BRCA1, a pesar de la alta frecuencia de tumores con receptores estrogénicos negativos en las portadoras de la mutación del BRCA1.

Un embarazo temprano no protegería a las mujeres con la mutación, pero se requieren más trabajos al respecto. En síntesis, muchos factores de riesgo en otras mujeres parecieran operar en forma similar en portadoras de la mutación excepto el embarazo. El efecto de la edad de la pubertad no se observó en asociación con la presencia de la mutación del BRCA1 o el BRCA2.

El cáncer de mama en gemelas idénticas conlleva un riesgo genético alto. En el trabajo de Hamilton y Mack no todas las participantes fueron testeadas para la mutación del BRCA1 o BRCA2. Si las gemelas tienen realmente una combinación potente de variantes genéticas comunes, el estudio de las mismas podría ayudar con el hallazgo de polimorfismo en otras mujeres. El estudio de las gemelas va a permitir entender la clínica de aquellas mujeres con alto riesgo genético y trasladarlo al resto de la población. Si se encuentran interacciones entre los genes y las hormonas, se podrá saber un poco más para lograr reducir las chances de desarrollar un cáncer de mama.

Artículo comentado por la Dra. Marisa Géller, editora responsable de IntraMed en la especialidad de Tocoginecología.