Genes del sistema serotoninérgico implicados en la vulnerabilidad a las conductas suicidas

Introducción

Los autores muestran la magnitud del problema de la conducta suicida (CS) a través de datos de la Organización Mundial de la Salud que ha estimado en casi un millón la cantidad de muertes por suicidio en el año 2000, lo cual la ha convertido en un importante problema de salud pública en los países industrializados.

Los datos disponibles actualmente relativos a las bases neurobiológicas de las CS subrayan la implicación del disfuncionamiento del sistema serotoninérgico central, con independencia del diagnóstico psiquiátrico. Señalan que son varios los estudios que sugieren que los marcadores de la función serotoninérgica pudieran ser marcadores de rasgo, potencialmente predictivos de la emergencia de CS en los sujetos en riesgo. Indican que la hipótesis mejor sostenida al día de hoy considera que el disfuncionamiento serotoninérgico en el nivel del córtex orbitofrontal conlleva un descontrol de la agresividad, que podría a su vez conducir a una propensión acrecentada a los pasajes al acto cuando los sujetos se hallan sometidos a factores de estrés ambiental o a factores psiquiátricos.

Mencionan la existencia de algunos estudios que permitirían suponer que los factores familiares de riesgo suicida pudieran ser independientes de los factores de vulnerabilidad para los trastornos psiquiátricos, y que la heredabilidad para los intentos graves pudiera ser del orden del 55%.

En las CS (como en los trastornos psiquiátricos) la heredabilidad es compleja, ligada a la acción de varios genes que intervienen en interacción con factores ambientales y evolutivos. Las principales estrategias desarrolladas para identificar tales genes son los estudios de asociación que emplean variaciones de secuencia de "genes candidatos". Un "gen candidato" es un gen codificador para una proteína potencialmente implicada en los mecanismos fisiopatológicos de la afección en estudio. Así, los genes con código para las proteínas que intervienen en la regulación del metabolismo de la serotonina son genes candidatos de la vulnerabilidad a las CS.

Estudios de asociación

Seguidamente los autores efectúan una revisión de los estudios de asociación.

Gen de la triptófano hidroxilasa. La TPH es una enzima que interviene en la etapa inicial y limitante de la síntesis de la serotonina, y está codificada por dos genes: TPH1, situado en el brazo corto del cromosoma 11, y el TPH2 o nTPH, localizado en el cromosoma 12. En los humanos ambos genes se expresan en el SNC en una relación TPH1:TPH2 de 1:50.

El grupo conformado por los autores de este trabajo realizó varios estudios de asociación de tipo caso-control, para poner a prueba la hipótesis de la implicación del TPH1 en la vulnerabilidad a las CS, en poblaciones diferenciadas de pacientes internados por intento de suicidio o por trastorno bipolar. Hallaron que esta asociación está más marcada en las CS violentas.

Después de exponer resultados de varias investigaciones, plantean que, a pesar de no ser unívocos, en conjunto una variante de TPH1 pareciera intervenir en la susceptibilidad a las CS y/o a un rasgo común con el trastorno bipolar. Los datos clínicos y bioquímicos sugieren, dicen, que ese rasgo sería la impulsividad agresiva. Asimismo, el conjunto de datos de versas investigaciones les daría pie para hipotetizar que el hipofuncionamiento serotoninérgico sea la consecuencia de una disminución de la actividad enzimática de la TPH (menor síntesis de la serotonina).

El papel del gen TPH en la vulnerabilidad a las CS no se explica por su participación en la vulnerabilidad a los trastornos del ánimo. A la fecha, explican los autores, y con los datos disponibles, no es posible determinar si el rasgo asociado a la vulnerabilidad a las CS es cuantitativo (cuanto más marcado está más grave y/o violento será el acto suicida), o si cualitativo (sólo los individuos que realizan actos graves y/o violentos son portadores de este gen).

De todos modos recomiendan interpretar los resultados de diversas investigaciones con prudencia, y realizar nuevos estudios en poblaciones diferentes empleando nuevos marcadores para la realización de los haplotipos. Sin embargo y tomados en conjunto, consideran que los estudios realizados hasta la fecha podrían sugerir la intervención de una o más variantes del gen que codifica la TPH en la vulnerabilidad a las CS (intentos y suicidios consumados).

Gen del transportador de la serotonina.  El gen codificador del transportador de la serotonina está situado en el brazo largo del cromosoma 17 y es otro gen candidato pertinente en el estudio de las CS.  Recuerdan al lector que hay varios estudios que informan acerca de una disminución de la cantidad de transportadores en el nivel del cortex prefrontal ventral, y esa anomalía sería específica de las CS independientemente de la depresión. En vitro, el alelo corto (S) está asociado a una menor expresión del gen y a una disminución de la captación de serotonina; por otra parte, estudios en vivo sugieren también que el alelo S está asociado a una modificación funcional del transportador de la serotonina y del sistema serotoninérgico. En estudios realizados por el equipo de los autores hallaron que la frecuencia del alelo S es del 56% en los suicidas violentos y del 42% en los controles. Mencionan que la disminución de la cantidad de transportadores de la serotonina en el nivel del cortex órbito-frontal es un dato ya clásico en los estudios post-mortem de los sujetos que han cometido suicidio.

Gen de la mono amino oxidasa (MAO-A). Una revisión de la literatura al respecto sugiere con fuerza la intervención del gen MAO-A en los comportamientos violentos, en las CS y en algunos rasgos de personalidad de tipo impulsivo-agresivo. La asociación del gen MAO-A con las CS fue testeado, refieren, en numerosos estudios. En uno realizado por Ho et al., se informa de una asociación entre dos marcadores de este gen y la ocurrencia de intentos de suicidio en pacientes con trastorno bipolar, más marcada entre las mujeres. De todos modos no hay pruebas hasta ahora de la intervención del MAO-A en la vulnerabilidad a las CS, aunque continúa considerándose que este gen es pertinente para comprender la etiopatogenia de los fenotipos vinculados a la agresividad.

Genes de los receptores de la serotonina (5-HT) 5-HT1B y 5-HT2A. El gen codificador del receptor 5-HT1B es candidato puesto que las ratas que muestran abundancia de ese gen muestran comportamientos agresivos. El gen codificador del receptor 5-HT2A es otro gen candidato que reviste interés debido a que los estudios post-mortem de los cerebros de personas suicidadas han mostrado con regularidad un aumento de la cantidad de estos receptores en el nivel del cortex prefrontal. Mencionan varios estudios al respecto, concluyendo que es difícil interpretar los resultados globalmente, pero que plantean el interrogante de la influencia específica de ciertos factores genéticos sobre el riesgo suicida de tal o cual población clínica.

Investigación sobre fenotipos intermediarios

Refieren los autores que los estudios actuales se proponen identificar los fenotipos exactos, llamados "fenotipos intermediarios", asociados a los genes. Se ha mostrado, por ejemplo, que rasgos de personalidad tales como la agresividad y la impulsividad se asocian a las CS y a los comportamientos violentos. Además, datos recientes de la psicobiología evidencian cierta correlación entre una disminución de la actividad serotoninérgica en el SNC y rasgos de personalidad tales como la impulsividad, la irritabilidad, la agresividad, la hostilidad, las conductas antisociales o la búsqueda de sensaciones intensas, independientemente de las categorías diagnósticas de trastornos de la personalidad.

Mencionan asimismo que a la fecha hay varios estudios realizados que han investigado la intervención de los genes TPH y del transportador de la serotonina en la constitución de los rasgos de personalidad en relación con la impulsividad agresiva y la cólera, el nerviosismo o la desesperanza. Indican que la investigación de las variantes genéticas asociadas a esos rasgos de personalidad muestra que estamos frente a rasgos psicológicos complejos, donde la asociación a un gen dado representa apenas una modesta contribución genética.

Conclusión

La investigación en psiquiatría genética ha permitido avanzar en el conocimiento de las CS. Los resultados de los primeros estudios de "genes candidatos" sugieren que los factores genéticos de vulnerabilidad a las CS actúan por la vía del sistema serotoninérgico. Es éste un aporte de importancia que provee un marco de mayor complejidad a  las explicaciones de la etiología de estas conductas. Por último recalcan que a su entender, las CS constituyen un hecho clínico particular que requiere de un abordaje terapéutico específico, y no simples complicaciones (sinónimo de mal pronóstico) de tal o cual afección