Gastroproteção em pacientes com terapia antitrombótica

Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são considerados potentes antagonistas da secreção gástrica, utilizados no tratamento de distúrbios relacionados ao ácido, como doença do refluxo gastroesofágico e úlcera péptica, além da prevenção de lesões gastroduodenais em pacientes tratados com ácido acetilsalicílico (AAS) ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).

O risco de sangramento gastrointestinal alto (SGIA) é significativo em pacientes com doenças cardiovasculares (DCV) submetidos a terapia antitrombótica, especialmente quando diferentes agentes são administrados em conjunto, como na terapia antiplaquetária dupla (TAD) ou tripla. Em 2009, em um estudo foi observado que o tratamento com IBPs poderia interferir na eficácia terapêutica do clopidogrel, o que levou a uma redução no seu uso nesse grupo de pacientes e consequentemente a um aumento nos episódios de SGIA.

Diante desses desafios, fica evidente a importância de uma prescrição criteriosa de IBPs. Por esse motivo, Abrignani e colaboradores (2023) discutiram e resumiram as evidências farmacológicas e clínicas atuais sobre o uso generalizado combinado de IBPs, inibidores de plaquetas e anticoagulantes.

Apesar da segurança geral dos IBPs ser considerada boa e serem bem tolerados, são medicamentos altamente lipofílicos, o que pode resultar em potenciais interações com diversas vias fisiopatológicas, incluindo a resposta imune e a morbidade cardiovascular. Vários estudos levantaram preocupações sobre os riscos associados ao uso de IBPs, especialmente em relação à DCV. Por exemplo, em um estudo, os usuários de IBPs apresentaram um risco absoluto ajustado 29% maior de AVC isquêmico e um risco 36% maior de insuficiência mitral (IM) em comparação com os não usuários.

Uma análise de 17 ensaios clínicos randomizados (ECRs) mostrou que a monoterapia com IBPs estava associada a um aumento de 70% no risco de DCV. Além disso, foram observados riscos significativamente maiores de eventos adversos cardiovasculares no subgrupo que utilizou omeprazol e no que recebeu tratamento a longo prazo com IBPs. Por outro lado, outros estudos não encontraram uma associação significativa entre o uso de IBPs e DCV.

A aspirina em baixa dose (LDA, sua sigla em inglês) é comumente prescrita para prevenção primária ou secundária de doenças cardiovasculares em idosos, mas está associada a um risco significativo de SGIA, que aumenta 1,8 vezes com a LDA e até 7,4 vezes com terapia antiplaquetária dupla (TAD). O risco de SGIA ao tomar aspirina é maior em pacientes com idade acima de 70 anos, dose elevada, uso concomitante de outros agentes antiplaquetários ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), histórico de úlcera péptica ou infecção por Helicobacter pylori. Além disso, a combinação de anticoagulantes e antiplaquetários aumenta o risco de SGIA em 60%.

Os fatores de risco para SGIA em pacientes que utilizam anticoagulantes antagonistas da vitamina K (AVK) incluem idade acima de 65 anos, histórico de sangramento gastrointestinal, AVC prévio, doença cardiovascular ou renal crônica e cirrose hepática. Ainda são incluídosa utilização concomitante de agentes redutores de colesterol, AINEs, aspirina e inibidores da ciclooxigenase-2.

Já em pacientes que utilizam anticoagulantes orais diretos (ACODs,), os fatores de risco para SGIA incluem idade acima de 75 anos, comorbidades sistêmicas, insuficiência renal, histórico de úlcera péptica complicada por sangramento, uso concomitante de aspirina ou AINEs e interações medicamentosas com substâncias metabolizadas pelo citocromo P450. O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons foi associado a um menor risco de SGIA, enquanto o uso concomitante de agentes antiplaquetários ou AINEs, idade igual ou superior a 65 anos, consumo de álcool, função hepática ou renal anormal, câncer, histórico de úlcera péptica ou sangramento grave, anemia e trombocitopenia foram identificados como fatores de risco independentes para SGIA. Um novo modelo de previsão do risco de SGIA  grave em pacientes que utilizam ACODs, denominado score Alfalfa-DOAC-GIB, foi desenvolvido com base nesses fatores.

Estudos sugeriram que os IBPs podem reduzir os efeitos antiplaquetários do clopidogrel ou aspirina, possivelmente aumentando o risco de eventos cardiovasculares. O uso regular de IBPs reduziu em 90% a probabilidade de SGIA evidente em usuários de aspirina com idade ≥ 70 anos. No entanto, foi recentemente relatado que o uso prolongado de IBPs pode mitigar o efeito antiagregante da aspirina. A absorção da aspirina depende do pH gástrico, e os IBPs diminuem a secreção de ácido gástrico, bloqueando a H+/K+-adenosina trifosfatase gástrica. No entanto, a combinação de 30 mg de lansoprazol e 100 mg de aspirina não demonstrou diminuição da atividade antiagregante. Em 2009, foi relatado um risco aumentado (+40%) de IM recorrente em pacientes tratados com clopidogrel e IBPs. Isso se deve à inibição dos IBPs sobre a enzima CYP2C19, que transforma o clopidogrel em seus metabólitos ativos, reduzindo assim seu efeito.

Alguns estudos clínicos e metanálises apresentaram resultados conflitantes sobre o impacto dos IBPs na eficácia dos agentes antiplaquetários. Enquanto alguns estudos demostraram um aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos com o uso de IBPs em pacientes tratados com antiplaquetários, outros não encontram essa associação. A interação entre omeprazol e clopidogrel parece ser menos significativa do que com outros IBPs. O ensaio COGENT mostrou que o omeprazol reduz os eventos gastrointestinais compostos sem aumentar os eventos cardiovasculares compostos em pacientes de alto risco.

Embora haja evidências conflitantes, os IBPs podem interferir nos efeitos antiplaquetários do clopidogrel ou aspirina, possivelmente aumentando o risco de eventos cardiovasculares. Mais estudos são necessários para entender melhor essa interação e seu impacto clínico.

No que se refere aos pacientes em terapia com anticoagulantes orais, a eficácia dos IBPs na prevenção de SGIA é controversa, devido à falta de evidências. Um grande estudo observacional retrospectivo mostrou que, em pacientes tratados com varfarina, a coadministração de IBPs reduziu significativamente o risco de hospitalizações por SGIA, especialmente entre aqueles que também usavam medicamentos antiplaquetários. Outro estudo de coorte comparou pacientes em tratamento anticoagulante com e sem IBP e observou uma redução significativa na incidência de hospitalizações por SGIA em pacientes medicados com IBPs.

A farmacocinética dos ACODs difere da varfarina. Por exemplo, a coadministração de IBPs com dabigatrana pode reduzir sua absorção em cerca de 30%, mas sem alterar sua eficácia clínica. Pacientes em terapia tripla após Intervenção Coronária Percutânea (ICP) têm maior risco de SGIH. No entanto, estudos como o RE-DUAL ICP mostraram que a terapia dupla com dabigatrana reduziu o risco de eventos hemorrágicos, independentemente do uso de IBPs.

O impacto dos IBPs na redução do sangramento é modesto com a rivaroxabana. Em estudos como o COMPASS, a terapia com pantoprazol reduziu significativamente a hemorragia evidente de origem gastroduodenal em pacientes tratados com aspirina, mas não houve diferenças significativas em eventos clínicos para outros ACODs. Em resumo, a coadministração de IBPs com anticoagulantes pode reduzir o risco de sangramento gastrointestinal superior, especialmente em pacientes com fatores de risco adicionais, contudo, são necessários mais estudos para esclarecer melhor essa relação.

Os Antagonistas dos Receptores H₂ (AR H₂) funcionam reduzindo a secreção de ácido gástrico, ligando-se reversivelmente aos receptores H₂ da histamina nas células parietais gástricas, inibindo assim a ação do mensageiro químico. Embora seu uso não esteja associado a um maior risco de acidente vascular cerebral isquêmico ou infarto do miocárdio, os IBPs foram mais eficazes na prevenção de sangramento gastrointestinal em pacientes que tomam agentes antiplaquetários, tanto em monoterapia quanto em terapia antiplaquetária dupla.

Em comparação com os AR H₂, os IBPs demonstraram superioridade na prevenção de úlceras gastroduodenais e erosões induzidas por AINEs em estudos clínicos. A eficácia protetora dos AR H₂, como a ranitidina, diminui rapidamente após o início do tratamento, provavelmente devido ao desenvolvimento de taquifilaxia, o que não é observado com os IBPs. Além disso, a ranitidina pode interferir na absorção intestinal do ácido acetilsalicílico, reduzindo sua atividade antiplaquetária, ao contrário do clopidogrel, que parece não ser afetado pela ranitidina.

O misoprostol, outro agente gastroprotetor, é menos eficaz e mais propenso a causar efeitos adversos, como diarreia e dor abdominal, em comparação com os IBPs. Vonoprazana, um bloqueador ácido competitivo de potássio (P-CAB), mostrou-se eficaz na redução da recorrência de úlceras pépticas em pacientes que necessitam de terapia com AAS de longo prazo. No entanto, ainda são necessárias mais pesquisas sobre sua interação com outros agentes antiplaquetários e anticoagulantes orais.

Outros potenciais agentes gastroprotetores, como alantoína e rebamipida, estão sendo estudados, mas ainda não há evidências conclusivas sobre sua eficácia na prevenção de danos gastrointestinais induzidos por agentes antiplaquetários ou anticoagulantes. A terapia combinada de IBPs e AR H₂ foi associada a uma redução significativa no risco de SGI em pacientes em terapia anticoagulante, especialmente em pacientes com doença péptica prévia ou histórico de SGI.

Além disso, é importante que os profissionais de saúde acompanhem as diversas diretrizes e documentos de posição de várias sociedades de cardiologia, gastroenterologia, farmacologia e clínicos gerais dos Estados Unidos, Ásia, Europa e Itália, que abordam a gastroproteção em pacientes em tratamento antiplaquetário ou anticoagulante oral.