Fiebre amarilla, más allá de las recomendaciones para viajeros

La fiebre amarilla cursa en tres fases clínicas bien definidas tras un período de incubación de 2 a 9 días:

Según la OMS/OPS, las definiciones de caso son las siguientes: se considera sospechoso si hay fiebre aguda más ictericia dentro de 14 días del inicio de síntomas. Será probable si reúne las condiciones de sospechoso más IgM positiva en una muestra única, sin vacunación en los 30 días previos, con IgM negativa para otros flavivirus cocirculantes. Finalmente, será confirmado con PCR positiva, aislamiento viral, detección de antígeno, o seroconversión de IgM/IgG (≥4 veces) en muestras pareadas sin seroconversión a otros flavivirus.

El diagnóstico depende del momento de toma de muestra respecto al inicio de los síntomas:

• RT-qPCR en suero o sangre (días 1–10 post-síntomas): es el gold standard; detecta ARN viral con alta sensibilidad durante la viremia. La ventana de detección se extiende en casos graves. El mismo examen en orina es útil hasta los 32 días post-síntomas cuando el suero ya es negativo.
• Serología – IgM anti-VFA (a partir del día 5–6): detectable hasta 3 meses posinfección. Se recomienda MAC-ELISA. No diferencia infección natural de vacunación reciente y tiene alta reactividad cruzada con dengue, zika y otros flavivirus.
• PRNT (plaque reduction neutralization test): prueba serológica más específica; confirma casos con IgM positiva mediante seroconversión en muestras pareadas (aguda y convaleciente con ≥1 semana de diferencia) sin seroconversión a otros flavivirus. Solo disponible en algunos pocos laboratorios.
• Inmunohistoquímica en tejido hepático: es para detección de antígenos virales postmortem y no debe realizarse antemortem por riesgo de hemorragia.

La fase de intoxicación se acompaña de elevación de las enzimas AST por sobre las ALT, además de trombocitopenia, hiperbilirrubinemia y aumento del tiempo de protrombina. 

El conocimiento del historial vacunal es indispensable para interpretar cualquier resultado serológico, ya que los anticuerpos inducidos por la vacuna 17D son indistinguibles de los de la infección natural y la IgM posvacunal puede persistir hasta 4 años.

La diferenciación entre fiebre amarilla y dengue en pruebas rápidas es uno de los mayores desafíos diagnósticos en flavivirología, debido a la extensa reactividad cruzada serológica entre ambos virus por similitud en la proteína E.

• Un NS1 antígeno positivo → es probable de dengue. Un NS1 dengue negativo en contexto epidemiológico de fiebre amarilla orienta hacia fiebre amarilla.
• NS1 dengue negativo + síntomas hemorrágicos + ictericia + historia de viaje a zona endémica de fiebre amarilla sin vacunación previa → sospechar fiebre amarilla activamente y escalar.

Si se trata de fase tardía (>día 5–6):

• Un IgM anti-dengue positivo es no interpretable sin historia vacunal de fiebre amarilla: la vacuna 17D induce anticuerpos IgG que reaccionan cruzadamente con dengue en el 100 % de los casos. Por ende, el historial vacunal de fiebre amarilla debe obtenerse siempre antes de interpretar cualquier serología de flavivirus.

No existe un RDT comercial validado específicamente para fiebre amarilla en contexto de diagnóstico diferencial con dengue en el punto de atención. Los RDTs de IgG para dengue tienen especificidad insuficiente en zonas con cocirculación de fiebre amarilla o con vacunación previa. Hay que considerar que la reactividad cruzada IgG es del 100 % entre ambos virus.

La confirmación definitiva requiere RT-qPCR (días 1–10) o PRNT, disponible solo en laboratorios de referencia.

El manejo de la fiebre amarilla es de soporte intensivo y dirigido a las complicaciones, porque no existe antiviral aprobado y el pronóstico en enfermedad grave depende sobre todo de reconocer temprano la disfunción hepática orenal más el shock.

En fiebre amarilla confirmada o sospechada, hay que indicar tratamiento de soporte (hidratación y reanimación hemodinámica individualizada, oxigenación según necesidad, protección gastrointestinal, manejo de sangrado/coagulopatía, soporte renal y otras fallas orgánicas) y admitir a UCI si hay disfunción hepática, falla renal o shock. No es prudente retrasar la norepinefrina si persiste la hipotensión.

• Hospitalización/triage y escalamiento a UCI

Ingresar/derivar precozmente a UCI si hay disfunción hepática, falla renal o shock, por el riesgo de deterioro rápido y falla multiorgánica. De inmediato, monitorizar estado mental/encefalopatía, diuresis, lactato y equilibrio ácido–base, sangrado, y tendencia de AST/ALT, bilirrubina, INR/TP, creatinina.

• Soporte hemodinámico (shock/hipotensión)

Reanimación con fluidos individualizada (para evitar la sobrecarga) y no demorar la norepinefrina ante hipotensión persistente tras los fluidos iniciales. 

• Manejo de sangrado y coagulopatía

Tratar la hemorragia clínicamente significativa con hemoderivados según indicación; evitar transfusiones “por número” sin sangrado cuando sea posible.Corregir la coagulopatía guiados por pruebas de coagulación. Es prudente vigilar la hemorragia gastrointestinal como complicación frecuente en cuadros graves.

• Protección gastrointestinal y manejo de complicaciones digestivas/metabólicas

La supresión ácida con inhibidores de la bomba de protones endovenosos en enfermedad grave o con alto riesgo de sangrado es una estrategia usada en series de UCI y se incluye dentro del soporte recomendado. A su vez, hay que vigilar y tratar acidosis metabólica, pancreatitis y complicaciones abdominales en cuadros graves.

• Soporte renal

Terapia de reemplazo renal cuando esté indicada por falla renal, sobrecarga, uremia, acidosis o hiperkalemia.

• Terapias extracorpóreas en casos seleccionados

El Intercambio plasmático (plasma exchange) puede considerarse en casos más graves, como parte de las estrategias de rescate en UCI.

• “Antivirales”/inmunoterapia: qué hacer hoy

No hay tratamiento antiviral específico aprobado. La conducta estándar es el soporte.

Sobre el sofosbuvir solo hay señales preliminares en el uso off‑label. Podría ser consdierado únicamente en el marco de un ensayo clínico o protocolos institucionales o regulatorios.

Por otro lado, los anticuerpos monoclonales neutralizantes tienen evidencia preclínica en primates no humanos y en un ensayo fase 1b en humanos con virus vacunal atenuado YF17D.