Fibrose cística

A fibrose cística é uma doença autossômica recessiva causada por variantes do gene CFTR (moduladores reguladores de condutância transmembrana da fibrose cística). Esse codifica um canal iônico que está envolvido na regulação do equilíbrio hidroeletrolítico na superfície de muitos sistemas orgânicos, incluindo o trato respiratório superior e inferior, intestino, pâncreas, árvore biliar, colo do útero, canal deferente e glândulas sudoríparas.

A incidência de fibrose cística é de aproximadamente 1 em 3.500 a 1 em 5.000 nascidos vivos no norte da Europa, Austrália e América do Norte, com variação regional substancial.

Compreender as consequências funcionais das variantes genéticas ao nível das proteínas é crucial não só para esclarecer uma possível associação com manifestações da doença, mas também para definir se uma determinada variante poderia responder a terapias modificadoras da doença.

As variantes que causam fibrose cística têm diferentes implicações no que diz respeito à produção, processamento, expressão e função do CFTR.

Podem resultar em códons de terminação prematuros com formação reduzida ou ausente de CFTR (variante de classe I); degradação prematura devido ao enrolamento incorreto de proteínas (classe II); anormalidades de ativação do canal (classe III), condutância (classe IV) ou ambas; transcrição reduzida, promotor ou anormalidades de splicing (classe V); ou rotação acelerada da superfície celular (classe VI). Embora esta classificação tenha sido útil, uma determinada variante pode causar mais de um defeito molecular.

Por exemplo, embora o F508del cause principalmente o enrolamento incorreto da proteína (classe II), ele também reduziu a condutância do canal (classe IV) e aumentou a renovação da superfície celular (classe VI). Todas essas características podem ser alvos potenciais de medicamentos. A atual terapia moduladora de CFTR é principalmente, mas não exclusivamente, eficaz na variante de classe III (o potenciador ivacaftor) e da classe II F508del (uma combinação de corretores com ivacaftor, como elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor)

O CFTR participa da regulação do transporte transepitelial de íons e da homeostase hidroeletrolítica em muitos sistemas orgânicos. Nas glândulas sudoríparas, a sua atividade produz absorção de íons cloreto derivados principalmente da transpiração isotônica. A disfunção do CFTR em pessoas com fibrose cística causa má absorção de cloreto nos ductos das glândulas sudoríparas e, consequentemente, altas concentrações de cloreto no suor.

A ausência ou disfunção de CFTR no epitélio das vias aéreas leva à diminuição da secreção de cloreto e bicarbonato na membrana apical, à incapacidade de canais alternativos de cloreto, como TMEM16A (também chamados de anoctamina 1 e ANO1), de compensar e à absorção persistente de sódio por meio da perda de Inibição do epitélio do canal de sódio mediada por CFTR, que causa absorção de fluido da superfície das vias aéreas. As consequências desse desequilíbrio de fluidos nos pulmões são secreções espessas e redução do transporte mucociliar, resultando em retenção de muco e obstrução das vias aéreas.

A obstrução do muco por si só pode provocar uma resposta inflamatória nas vias aéreas, mesmo na ausência de patógenos. 

A retenção de muco também favorece infecções bacterianas recorrentes e persistentes com aumentos consecutivos na sua produção e inflamação, ciclo que leva ao desenvolvimento de danos estruturais nos pulmões (bronquiectasias).

Estudos com suínos com fibrose cística demonstraram a importância da secreção de bicarbonato para a liberação e implantação de mucinas das glândulas submucosas, com a ausência de CFTR resultando em faixas mucosas aderidas ao lúmen glandular. A deficiência de bicarbonato também afeta a morte bacteriana e, juntamente com a depuração mucociliar prejudicada, promove infecção bacteriana do trato respiratório inferior. A doença pulmonar crônica com deterioração progressiva da função pulmonar e, em última instância, insuficiência respiratória continua a ser a principal causa de morte, mas a fibrose cística é uma doença multiorgânica.

Na fibrose cística clássica, as secreções espessas causam autodigestão pancreática e reposição gordurosa do órgão.

A insuficiência pancreática afeta aproximadamente 80% das pessoas com fibrose cística; pode causar gases e distensão abdominal, esteatorreia e perda de peso; e é geralmente definido por um conteúdo reduzido de elastase-1 fecal nas fezes. Em algumas pessoas com fibrose cística – geralmente aquelas que são portadoras das chamadas variantes mais leves (classes IV a VI) – a insuficiência pancreática pode desenvolver-se mais tarde na vida ou nunca se desenvolver. A função pancreática pode não ser normal nessas pessoas, e pessoas com insuficiência pancreática e fibrose cística apresentam maior risco de pancreatite aguda do que pessoas com insuficiência pancreática e fibrose cística.

O diabetes relacionado à fibrose cística aumenta em prevalência com a idade e afeta aproximadamente um quarto das pessoas com fibrose cística com mais de 30 anos. As diretrizes atuais recomendaram a triagem anual do diabetes relacionado à fibrose cística com testes orais de tolerância à glicose.

A doença hepática relacionada à fibrose cística varia desde esteatose associada a níveis aumentados de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina até fibrose focal do ducto biliar ou colestase grave e cirrose hepática avançada com hipertensão portal que justifica um transplante de fígado. A doença hepática relacionada à fibrose cística tende a ser de natureza focal e atualmente não existe nenhum biomarcador bem estabelecido para prever a progressão à patologia grave. Além disso, nenhuma estratégia eficaz de tratamento preventivo foi demonstrada. A hipertensão portal não cirrótica sem disfunção hepática sintética, comum em pessoas com fibrose cística, pode não justificar o transplante de fígado.

> Triagem neonatal

O diagnóstico de fibrose cística é baseado em uma ou mais manifestações orgânicas que são consistentes com a doença e evidências objetivas (como um resultado positivo no teste do suor) ou em duas variantes da CFTR causadoras da doença. Embora a apresentação clássica associada ao retardo de crescimento na infância leve à suspeita clínica precoce, o diagnóstico pode ser tardio em pacientes com insuficiência pancreática e naqueles que apresentam doença monossintomática.

O diagnóstico precoce pode garantir o início oportuno do tratamento.

Esta tem sido a principal razão para os programas de rastreio neonatal que são agora implementados em muitos países. A maioria desses utiliza níveis sanguíneos de Tripsinogênio, que são elevados em bebês com fibrose cística, como teste inicial seguido de testes genéticos para variantes comuns de CFTR na mesma gota de sangue para casos positivos.

As diretrizes atuais sugeriram acompanhamento clínico de bebês com triagem positiva para fibrose cística, mas que receberam diagnóstico inconclusivo porque aproximadamente 20% desses bebês preencherão posteriormente os critérios diagnósticos para fibrose cística. 

O teste de cloreto no suor é recomendado para confirmar o diagnóstico tanto em lactentes positivos na triagem neonatal quanto em pessoas com sintomas sugestivos de fibrose cística. 

Concentrações aumentadas de cloreto no suor (≥60 mmol por litro) são características da fibrose cística, mas a expressão e a função do CFTR podem variar. Portanto, um nível abaixo do limiar não exclui necessariamente a doença. A disfunção da CFTR é um espectro, com algumas pessoas apresentando apenas envolvimento limitado de órgãos (por exemplo, homens com ausência congênita bilateral dos canais deferentes).

Em casos de incerteza diagnóstica, testes in vivo da função do CFTR, como diferença de potencial nasal e medição da corrente intestinal, podem auxiliar no diagnóstico, mas esses raramente são justificados e não estão amplamente disponíveis, mesmo em centros especializados. 

O intensificador ivacaftor foi eficaz em pessoas com fibrose cística que carregam variantes com expressão residual de CFTR nas quais a condutância do canal é reduzida; O medicamento demonstrou melhorias nos resultados respiratórios, incluindo função pulmonar, risco de exacerbação pulmonar e sintomas respiratórios, bem como manifestações nutricionais e outras manifestações da doença. ^17,33-35 No entanto, apenas aproximadamente 5% das pessoas possuem as variantes que respondem à monoterapia.

Em pacientes com F508del, a variante mais comum, a terapia combinada com medicamentos corretivos que melhoram o defeito de enovelamento das proteínas e permitem o transporte do canal para a superfície celular e ivacaftor para melhorar a entrada dos canais para obter um benefício clínico. Os medicamentos corretivos de primeira geração lumacaftor e tezacaftor tiveram benefícios modestos quando combinados com ivacaftor, e esses foram observados apenas em pessoas com fibrose cística homozigotas para F508del. Em contraste, a terapia de combinação tripla elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor beneficia pessoas com fibrose cística que têm um ou dois alelos F508del e produz melhorias na função pulmonar que excedem aquelas observadas anteriormente com ivacaftor em variantes de ativação.

Dadas as respostas impressionantes das associações, estes são conhecidos como terapia modulatória altamente eficaz , mas a condução do cloreto de CFTR, embora melhorada, nem sempre é normalizada com estes medicamentos. Posteriormente, descobriu-se que variantes de CFTR respondem aos testes in vitro de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor usando um ensaio baseado em células cultivadas.

Testes individuais também podem ser realizados para avaliar a resposta às terapias moduladoras. A resposta varia, e testes in vitro usando tecidos derivados de pacientes ou ferramentas genéticas podem ser usados ​​para prever o benefício clínico. Dados os elevados custos do tratamento com os atuais moduladores, esta estratégia de medicina personalizada será provavelmente rentável.

O uso de uma terapia modulatória altamente eficaz para tratar a fibrose cística o mais precocemente possível é atraente. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor está disponível para crianças com 2 anos ou mais, e estudos envolvendo crianças de 12 meses a menos de 2 anos estão atualmente em andamento.

> Terapia para sintomas

Os principais avanços no cuidado de pacientes com fibrose cística têm sido associados ao tratamento dos sintomas, antes mesmo da introdução dos moduladores da CFTR.

Além do manejo nutricional com dieta hipercalórica e rica em gordura e reposição de enzimas pancreáticas em pacientes com insuficiência pancreática, muitas das terapias anteriormente recomendadas focavam no manejo e prevenção de manifestações respiratórias.

A doença pulmonar relacionada à fibrose cística se manifesta como retenção crônica de muco, infecção das vias aéreas, inflamação e eventos respiratórios agudos. A piora intermitente dos sintomas é definida como exacerbação pulmonar. Essas estão associadas à perda da função pulmonar e são um preditor independente de morte. Prevenir e tratar esses eventos, portanto, é um dos principais objetivos terapêuticos.

A obstrução mucosa das pequenas vias aéreas é a manifestação mais precoce da disfunção da CFTR nos pulmões, tanto em modelos animais de fibrose cística quanto em bebês afetados. Portanto, as terapias para melhorar a depuração da mucosa são componentes importantes da terapia de manutenção em pacientes com fibrose cística.

> Terapias mucoativas

As técnicas de desobstrução ativa ou passiva das vias aéreas são consideradas parte do tratamento padrão, embora não haja fortes evidências de sua eficácia.

Foi demonstrado que a inalação do medicamento mucolítico dornase alfa (DNase humana recombinante) melhorou a função pulmonar e reduziu a frequência de exacerbações pulmonares.  A enzima reduziu a viscosidade das secreções das vias respiratórias.

Solução salina hipertônica inalada nebulizada , que melhora a desidratação das secreções das vias aéreas e a depuração mucociliar, melhorando a função pulmonar e reduz as exacerbações em crianças e adultos. A solução salina hipertônica nebulizada também é benéfica para bebês e crianças pequenas para os quais atualmente faltam dados sobre outras terapias para tratar os sintomas.

> Infecção pulmonar

As infecções agudas e crônicas do trato respiratório em pessoas com fibrose cística são causadas por uma ampla variedade de patógenos, entre os quais Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa são os mais comuns. Outras bactérias gram-negativas incluem o complexo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia e espécies de achromobacter, todas associadas a piores resultados em pessoas com infecção crônica por esses organismos.

Na fibrose cística, como em outras doenças crônicas das vias aéreas, as micobactérias atípicas podem causar danos pulmonares clinicamente significativos e são difíceis de tratar. São realizados testes microbiológicos periódicos das secreções do trato respiratório para detectar novas infecções e orientar as decisões de tratamento. As infecções precoces por patógenos, incluindo P. aeruginosa, sintomáticas ou não, são direcionadas com o objetivo de erradicar esses patógenos do trato respiratório. A terapia de manutenção com antibióticos inalados demonstrou ser benéfica na infecção crônica e é considerada o tratamento padrão.

> Exacerbações pulmonares agudas

As exacerbações pulmonares são tratadas com administração oral ou intravenosa de antibióticos e intensificação da depuração das vias aéreas. 

Fungos como Aspergillus fumigatus são comumente encontrados nas secreções das vias aéreas de pessoas com fibrose cística. A infecção crônica por A. fumigatus está associada a um aumento na frequência de exacerbações pulmonares associadas à fibrose cística, mas o tratamento com agentes antifúngicos permanece controverso. A. fumigatus também pode causar aspergilose broncopulmonar alérgica, que se manifesta como obstrução refratária das vias aéreas e é tratada com glicocorticóides sistêmicos isoladamente ou em combinação com agentes antifúngicos. Agentes biológicos, incluindo o anticorpo monoclonal anti-IgE omalizumab, têm sido utilizados em doentes com aspergilose broncopulmonar alérgica relacionada com fibrose cística, mas faltam dados robustos de ensaios clínicos. 

> Transplante de pulmão

O transplante pulmonar bilateral é uma opção cirúrgica para pessoas com fibrose cística e doença pulmonar avançada grave. Embora nem sempre resulte num benefício de sobrevivência, pode ser realizado para melhorar a qualidade de vida.

Nos Estados Unidos, o número de transplantes pulmonares em pessoas com fibrose cística em 2021 diminuiu para aproximadamente 20% dos realizados em 2019. Embora parte desta também possa ter sido relacionada com a redução das atividades de transplante durante o coronavírus, os efeitos esperados de uma terapia modulatória altamente eficaz na progressão e sobrevivência da doença crônica resultariam num aumento da idade média dos pacientes no momento do transplante.

A continuação dos moduladores CFTR pode ser indicada para indicações não respiratórias em alguns receptores de transplante, embora um estudo tenha mostrado que um terço das pessoas tenham interrompido o tratamento após a cirurgia devido a efeitos colaterais ou falta de benefícios percebidos. 

> Modelos de cuidado

O atendimento multidisciplinar em centros especializados em fibrose cística e as diretrizes de tratamento padronizadas melhoraram os resultados da doença, mas nenhuma das terapias foi estudada no contexto dos moduladores da CFTR.

Portanto, questões importantes a serem abordadas na era da terapia modulatória altamente eficaz incluem quais manifestações da doença são potencialmente reversíveis e qual será a necessidade de terapias adicionais para tratar os sintomas.

As terapias para tratar os sintomas, incluindo técnicas mecânicas de desobstrução das vias aéreas, para pessoas com fibrose cística tratadas com terapia modulatória altamente eficaz podem se tornar mais importantes para aqueles com doença pulmonar avançada, exacerbações agudas ou ambas. Da mesma forma, não está claro com que agressividade os médicos devem promover o alcance de metas nutricionais previamente definidas em pacientes que já recebem ou aguardam terapia modulatória altamente eficaz.

Há apenas meio século, a maioria das pessoas diagnosticadas com fibrose cística não chegava à idade adulta, mas atualmente é superior a 50 anos no Canadá, Austrália, Nova Zelândia, países europeus e Estados Unidos, e pode aumentar ainda mais com o uso generalizado de moduladores CFTR. Essa não só resultará em manifestações posteriores da doença e em crianças mais saudáveis ​​, mas também terá um efeito considerável no tratamento de adultos.

As clínicas de fibrose cística para adultos enfrentam um número crescente de pacientes com complicações não encontradas anteriormente no tratamento da doença, como as micro e macrovasculares do diabetes, obesidade e hipertensão. Portanto, diferentes modelos de cuidados, incluindo estratégias de monitorização domiciliária, precisam ser explorados para satisfazer as necessidades dos pacientes, garantindo ao mesmo tempo que os eventos que desencadeiam a progressão da doença sejam adequadamente abordados e geridos.

> Efeitos nos pulmões

Embora a terapia modulatória altamente eficaz reduza o risco de exacerbação pulmonar aguda, o seu papel no tratamento da infecção crônica e estabelecida das vias aéreas por patógenos oportunistas ainda não foi definido.

Um ensaio observacional com ivacaftor sugeriu uma melhoria inicial, mas um fenômeno de rebote foi relatado após 1 ano de terapia. Um fator complicador é muitas vezes resulta na incapacidade do paciente de fornecer uma amostra de escarro expectorado, o que prejudica a capacidade do médico de realizar vigilância microbiológica de rotina. Um estudo recente envolvendo pessoas com fibrose cística que receberam elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor mostrou uma redução considerável nas densidades de patógenos típicos no escarro após 1 mês de terapia, mas a maioria dos pacientes permaneceu infectada com os patógenos.

Portanto, pode-se presumir que haverá uma necessidade contínua de agentes antimicrobianos eficazes direcionados a patógenos multirresistentes, pelo menos para a maioria dos pacientes com doença pulmonar estrutural relacionada à fibrose cística estabelecida, e potencialmente, a terapia anti-inflamatória também é necessária.

A doença pulmonar relacionada à fibrose cística é monitorada rotineiramente por testes de função pulmonar, mas a espirometria é insensível na detecção de doença precoce ou leve.

Outras ferramentas incluem o índice de depuração pulmonar derivado de múltiplas lavagens respiratórias, uma medida da falta de homogeneidade da ventilação. A taxa de depuração pulmonar aumenta em pessoas com fibrose cística, mesmo no contexto de VEF₁ normal , e demonstrou diminuir com terapias como moduladores altamente eficazes, provavelmente devido à resolução da obstrução periférica do muco nas vias aéreas, conforme apoiado por. técnicas de imagem.

Atualmente, a tomografia computadorizada (TC) de tórax é o tipo de imagem mais sensível para capturar doenças pulmonares estruturais, mas métodos livres de radiação seriam mais apropriados para acompanhamento frequente. Novas técnicas de ressonância magnética (MRI), incluindo ressonância magnética com tempo de eco ultracurto e ressonância magnética funcional, demonstraram ser sensíveis na detecção de alterações nos pulmões e outros órgãos em pessoas com fibrose cística. Estas técnicas estão atualmente sendo avaliadas no contexto de uma terapia modulatória altamente eficaz.

> Efeitos no pâncreas

Quando iniciada precocemente, a terapia moduladora de CFTR tem o potencial de prevenir ou retardar o início da insuficiência pancreática.

Embora seja improvável que a recuperação funcional do pâncreas ocorra em adultos, a função exócrina em lactentes e crianças em idade pré-escolar tratadas com ivacaftor pode melhorar, de modo que a continuação da terapêutica de substituição enzimática pancreática, que geralmente é iniciada tão cedo quanto o diagnóstico é estabelecido, pode não ser justificado. 

A terapia modulatória altamente eficaz, incluindo elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, pode resultar em melhor controle glicêmico, mas um estudo observacional recente não mostrou uma alteração associada a secreção de insulina 12 a 18 meses após o início do elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor.

> Efeitos na nutrição

As diretrizes nutricionais para pacientes com insuficiência pancreática têm se concentrado em atingir as metas de peso e índice de massa corporal (IMC), porque uma relação positiva entre o IMC e a sobrevida está bem documentada.

As dietas recomendadas são ricas em gorduras e calorias, além de sal para compensar as perdas pelo suor.

No entanto, o IMC não é uma medida da composição corporal e as recomendações atuais podem levar a um aumento desproporcional na percentagem de gordura corporal, apesar do peso. Foi demonstrado que esta chamada obesidade de peso normal tem correlações inversas com a função pulmonar em pessoas com fibrose cística. A terapia modulatória CFTR está associada ao ganho de peso e pode resultar em obesidade e complicações metabólicas relacionadas a longo prazo. A monitorização dos níveis de triglicerídeos e colesterol numa população idosa é justificada e pode ajudar a orientar as recomendações nutricionais.

> Efeitos no fígado

Embora não esteja claro se a terapia moduladora de CFTR pode ter efeitos benéficos no curso da doença hepática relacionada à fibrose cística, ela pode causar elevação isolada, muitas vezes transitória, dos níveis de ALT, AST e bilirrubina e pode potencialmente causar danos hepáticos graves em pacientes. com doença hepática pré-existente relacionada à fibrose cística. A monitorização do envolvimento hepático em pessoas com fibrose cística tem sido um desafio no passado e são necessárias melhores ferramentas de monitorização para compreender a relação risco-benefício da terapêutica moduladora da CFTR em pacientes com doença hepática grave e estabelecida relacionada com a fibrose cística.

> Efeitos na fertilidade

Desde a introdução dos moduladores da CFTR, foi relatado um aumento na incidência de gravidez entre mulheres com fibrose cística, provavelmente devido a alterações relacionadas ao medicamento nas secreções espessas do colo do útero e das trompas de falópio. É pouco provável que estes medicamentos afetem a infertilidade masculina devido à ausência dos canais deferentes.

> Efeitos em outros sistemas orgânicos

Não está claro se os moduladores da CFTR reduzirão outras manifestações da fibrose cística, incluindo doenças ósseas e complicações renais devido a ciclos frequentes e prolongados de terapia antibiótica. O uso de antibióticos aminoglicosídeos nefrotóxicos e ototóxicos em altas doses também pode causar perda auditiva.

> Efeitos na saúde mental

A saúde mental tem sido foco no cuidado de pacientes com fibrose cística porque a ansiedade e a depressão são comuns com a doença.  São recomendados exames regulares para monitoramento rigoroso, intervenções preventivas ou de suporte e terapia antidepressiva. 

> Preocupações de segurança e efeitos colaterais

Os moduladores CFTR têm um perfil de segurança geralmente favorável. Os acontecimentos adversos relacionados com as vias respiratórias parecem ocorrer mais frequentemente com lumacaftor-ivacaftor do que com outros moduladores.