Exossomos na dermatologia

A pele é a principal barreira física, química e imunológica do corpo humano, desempenhando diversas funções essenciais, como a prevenção da perda de substâncias e a proteção contra agentes externos. Recentemente, estudos têm destacado o papel dos exossomos em processos fisiológicos e patológicos da pele, oferecendo novas perspectivas para a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos nesses fenômenos.

Exossomos são pequenas vesículas extracelulares liberadas por diversos tipos de células, responsáveis pela comunicação intercelular. Eles atuam transportando proteínas bioativas, lipídios, RNAs e DNA das células doadoras para as receptoras, regulando eventos fisiológicos celulares e participando de processos patológicos. Esses exossomos são reconhecidos como importantes mediadores da comunicação intercelular, estando envolvidos em múltiplos processos, como a resposta imunológica, angiogênese e inflamação.

Na pele, a comunicação mediada por exossomos é fundamental para a manutenção das funções celulares e a homeostase tecidual. Estudos indicaram que o transporte dessas vesículas ocorre em diversos tipos de células cutâneas, desempenhando um papel crucial em mecanismos moleculares associados a doenças dermatológicas. Além disso, os exossomos têm sido considerados potenciais biomarcadores para o diagnóstico e tratamento de disfunções e doenças da pele. Diante disso, Antonio e Tridico (2024) realizaram um estudo com o objetivo de explorar a ação dessas vesículas nas doenças cutâneas e no rejuvenescimento.

> Cicatrizes

A cicatrização é um processo complexo que envolve, em parte, a interação celular mediada por exossomos entre diversos tipos de células da pele, como queratinócitos, fibroblastos, adipócitos, macrófagos e outras do sistema imunológico. Estudos têm demonstrado o papel terapêutico dessas vesículas em várias etapas desse processo.

Na fase inflamatória, os exossomos exercem um papel modulador, regulando tanto as células imunológicas quanto as locais do tecido, o que contribui para a redução de respostas inflamatórias exacerbadas. Durante a fase de proliferação, as vesículas facilitam o fechamento da ferida por meio da ativação de células endoteliais e fibroblastos. Essa ativação promove um ambiente proangiogênico, essencial para a formação de novos vasos sanguíneos, e desencadeia a deposição da matriz extracelular, crucial para a regeneração tecidual. Na fase de remodelação, os exossomos regulam o equilíbrio entre as metaloproteinases de matriz (MMPs) e seus inibidores teciduais, otimizando o processo de cicatrização ao favorecer a remodelação adequada da matriz extracelular.

Estudos também ressaltaram o potencial terapêutico dos exossomos no tratamento de feridas crônicas, que apresentam dificuldade em cicatrizar. Essas descobertas sublinharam a eficácia dessas vesículas como uma abordagem promissora para a promoção da cicatrização de feridas, oferecendo uma nova opção terapêutica.

> Dermatite atópica

Os exossomos desempenham um papel crucial na patogênese de doenças inflamatórias e autoimunes da pele. Células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo (ADSCs) têm demonstrado um efeito parácrino significativo, secretando fatores solúveis ativos e exossomos que modulam a inflamação, posicionando-se como uma opção promissora para o tratamento da dermatite atópica (DA).

Um estudo em modelo de camundongos sugeriu que a injeção de exossomos derivados de ADSCs (ADSC-exos) pode melhorar os sintomas de DA induzida por antígenos de ácaros do pó doméstico. A aplicação dos ADSC-exos resultou em uma redução nos níveis séricos de IgE, eosinófilos e citocinas pró-inflamatórias, contribuindo para a atenuação dos sintomas e lesões cutâneas associadas à DA.

> Psoríase

A psoríase é caracterizada por uma disfunção do sistema imunológico, e os exossomos podem desempenhar um papel modulador na produção de citocinas pró-inflamatórias associadas à doença. A fosfolipase A2, que apresenta alta expressão na psoríase, foi recentemente identificada como um componente dos exossomos produzidos por mastócitos. As vesículas contêm fosfolipase A2, que gera antígenos neolipídicos, os quais são reconhecidos por células CD1 ativas. Esse resulta na produção de interleucinas, como a IL-22 e IL-17, que estão diretamente envolvidas na patogênese da psoríase.

Estudos mostraram que as células T da pele de pacientes com psoríase apresentam uma sensibilidade aumentada à fosfolipase A2 em comparação com as de indivíduos controle. Isso sugere que os exossomos derivados de mastócitos desempenham um papel central na mediação da patogênese da psoríase. Assim, a inibição dessas vesículas pode emergir como uma estratégia terapêutica promissora no tratamento da psoríase.

> Melanoma

A relevância dos exossomos derivados de melanoma na progressão desse tipo de câncer tem ganhado destaque recentemente, devido ao seu papel crucial em diversos estágios da metástase. Pesquisas indicaram que determinadas proteínas presentes nas vesículas estão correlacionadas com o prognóstico da doença. Esses achados sugeriram um grande potencial para o uso dos exossomos tanto na detecção precoce do câncer quanto na estimativa do prognóstico, abrindo novas perspectivas para o diagnóstico e acompanhamento do melanoma.

> Distúrbios de pigmentação

Os queratinócitos humanos liberam exossomos que influenciam a pigmentação ao transportar RNAs para os melanócitos, modulando a expressão gênica e a atividade da tirosinase. Pesquisas mostraram que essas vesículas podem tanto inibir quanto estimular a produção de melanina, dependendo de fatores externos, como a radiação UVB. Esses exossomos oferecem um caminho promissor para o tratamento de distúrbios de pigmentação, como hipo e hiperpigmentação, mas mais estudos são necessários para explorar seu uso terapêutico.

> Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

Exossomos circulantes em pacientes com LES mostraram estar associados à atividade da doença, mediando a produção de citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6, que exacerbam o processo inflamatório. Pesquisas sugeriram que as vesículas têm potencial de veículos de entrega de medicamentos devido à sua capacidade de direcionar biomoléculas para áreas específicas, tornando-os uma opção terapêutica promissora no tratamento do LES e outras doenças autoimunes.

> Esclerose Sistêmica

Os exossomos de pacientes com esclerose sistêmica contêm mRNAs que induzem um fenótipo profibrótico em fibroblastos normais, estimulando a produção de colágeno tipo 1 e fibronectina. Esses achados sugeriram que as vesículas estão envolvidas na patogênese da doença e podem se tornar um alvo terapêutico para inibir o desenvolvimento da fibrose associada à esclerose sistêmica.

> Crescimento Capilar

Exossomos derivados de células da papila dérmica (DPCs) desempenham um papel essencial na regulação do ciclo de crescimento capilar. Eles promovem a fase anágena (crescimento) e retardam a catágena (queda), além de estimular a proliferação e diferenciação de células da bainha radicular externa. Estudos em modelos animais mostraram que o uso de vesículas das DPCs promoveu o crescimento capilar significativo, possivelmente mediado pela ativação da sinalização de β-catenina, hedgehog e VEGF, sugerindo seu potencial terapêutico para tratar alopecia.

O envelhecimento cutâneo é um processo multifatorial que envolve fatores intrínsecos e extrínsecos, resultando em perda de espessura da pele, aumento de rugas, poros, despigmentação e redução da elasticidade. A senescência de células como queratinócitos, fibroblastos e melanócitos, regulada por miRNAs, desempenha um papel fundamental nesse processo. Isso leva a alterações na matriz extracelular, como diminuição da produção de colágeno, elastina e proteoglicanos. Fatores como estresse oxidativo, danos ao DNA e inflamação também exacerbam o envelhecimento. Os exossomos atuam principalmente reduzindo o estresse oxidativo e modulando vias inflamatórias, impactando diretamente na regeneração da matriz extracelular e na produção de colágeno.

A terapia com exossomos tem se mostrado promissora, estimulando a proliferação e migração de fibroblastos, além de proteger as células contra danos causados por radiação UVB. Estudos demonstraram que essas vesículas podem diminuir marcadores inflamatórios, como TNF-α, e regular positivamente TGF-β e TIMP, revertendo a senescência de fibroblastos e aumentando a produção de colágeno e elastina. Em estudos, exossomos derivados de células-tronco de tecido adiposo (ADSC-exos) foram capazes de reduzir o envelhecimento celular em fibroblastos dérmicos, além de diminuir os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) e inibir proteínas relacionadas à senescência, como p53, p21 e p16, destacando seu potencial antienvelhecimento.

Outros estudos indicaram que exossomos de células-tronco humanas pluripotentes podem inibir a degradação da matriz extracelular e restaurar a produção de colágeno em fibroblastos danificados pela radiação UVB. Além disso, o seu uso tópico em conjunto com procedimentos não cirúrgicos, como microagulhamento e resurfacing a laser, tem demonstrado efeitos sinérgicos, resultando em maior qualidade da pele, recuperação mais rápida e menor incidência de efeitos colaterais.

Em conclusão, os exossomos desempenham papéis essenciais na fisiologia da pele, no desenvolvimento de doenças cutâneas e no rejuvenescimento. Embora as pesquisas e evidências sobre o tema ainda sejam recentes, sua relevância tem se consolidado na área da dermatologia. Dessa forma, essas vesículas representam uma nova perspectiva, abrangendo os mecanismos celulares e moleculares envolvidos em diversos processos dermatológicos, além de abrir caminho para terapias inovadoras e potencialmente revolucionárias no futuro.