Exercício na diabetes e depressão induzidas pela COVID prolongada

Entre 10% a 20% das pessoas com COVID-19 sofrem de sintomas após se recuperaram da fase aguda da doença (COVID prolongada).

A resposta de anticorpos é consistente com imunidade duradoura contra a doença secundária da COVID-19. No entanto, o mRNA e a proteína do SARS-CoV-2 estão ativos no epitélio do intestino delgado de algumas pessoas quase 6 meses após o diagnóstico do vírus.

A fisiopatologia subjacente da COVID-19 é multifacetada e os componentes parecem estar inextricavelmente ligados. A variabilidade das trajetórias clínicas da doença em pacientes com COVID-19 é marcada por disparidades que ultrapassam os pontos comuns. Portanto, entender os mecanismos celulares e avaliar criticamente a convergência entre as observações torna-se necessário para chegar a uma estratégia informada para gerenciar o risco da COVID prolongada e evitar sua escalada.

O SARS-CoV-2 se liga ao receptor ACE2 expresso nas células β pancreáticas e induz danos celulares que podem piorar o diabetes pré-existente ou precipitar o aparecimento da enfermidade. A cetoacidose diabética tipicamente observada ocorre em pacientes sem diagnóstico de diabetes pré-existente semanas a meses após a resolução da COVID-19. Citocinas como a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral α (TNF-α) estão elevados em pacientes com COVID-19 grave.

A inatividade física está associada a um risco maior de desenvolver diabetes tipo 2 e resultados mais graves da COVID-19.

As chances de uma pessoa fisicamente inativa sofrer resultados graves da COVID-19 excedem as da maioria das doenças crônicas.⁶ A hipótese de Rebello et al. (2022) foi que o exercício promoveu a liberação de mediadores circulantes que são críticos para a atenuação dos sintomas neuroendócrinos de longo prazo da COVID-19.

Na revisão, apresentaram insights biológicos sobre os padrões de estresse mal-adaptativos que predispõem as pessoas à depressão clínica e à desregulação da glicose característica do diabetes tipo 2. Avaliaram as evidências que apoiassem a hipótese de que o exercício pode prevenir ou mitigar as sequelas a longo prazo da COVID-19.

Figura 1: O desenvolvimento de hiperglicemia decorrente da interrupção da homeostase imunometabólica na COVID-19. Níveis elevados de glicose induzidos por estresse psicológico, inflamação persistente e disfunção das células β podem levar à ativação do inflamassoma NLRP3 nas células β do pâncreas. Como resultado, a pro-IL-1β é processada em IL-1β biologicamente ativa. A IL-1β liberada das células β causa o recrutamento e a ativação de macrófagos, o que causa a liberação de mais IL-1β. Altas concentrações locais de IL-1β no microambiente das células β podem inibir a secreção de insulina e desencadear disfunção e apoptose das células β. Isso leva a novos aumentos nos níveis de glicose, causando auto-estimulação de IL-1β e estabelecendo um ciclo vicioso. O exercício induz a liberação de fatores circulantes que medeiam a resposta anti-inflamatória, apoiam a homeostase cerebral e aumentam a sensibilidade à insulina. O efeito final é a redução dos níveis de glicose e pode ser concebido como uma terapia de indução de remissão para combater as sequelas do COVID-19 (programa gráfico: Biorender). IL-1β, interleucina-1β; NLRP3, NOD-, LRR- e proteína contendo domínio de pirina 3.

Aproximadamente 30% a 40% dos pacientes experimentam ansiedade e depressão clinicamente significativas após uma infecção pela COVID-19 consistente com infecções graves anteriores por coronavírus. A probabilidade de uma nova doença psiquiátrica, como ansiedade e transtornos de humor, dentro de 90 dias após o diagnóstico foi de impressionantes 5,8% em uma análise de 62.354 pacientes.

Resultados de autópsia demonstraram que o vírus foi capaz de produzir vários tipos de lesões patológicas que podem contribuir para manifestações neurológicas em pacientes com COVID-19. Condições parainfecciosas, como distúrbios autoimunes pós-virais, foram descritas em associação com uma variedade de vírus, incluindo coronavírus. Processos neuropatológicos parainfecciosos geralmente se apresentam após um período de latência após uma doença infecciosa.

Uma área em rápida evolução com evidências convergentes sugere que a COVID-19 pode induzir autoimunidade em indivíduos predispostos.

Se os autoanticorpos afetam as células β pancreáticas provavelmente será respondido por pesquisas em andamento sobre vírus e autoimunidade. É importante ressaltar que a depressão amplifica a incapacidade causada por comorbidades como diabetes, exacerbando a inatividade física e a baixa adesão ao tratamento de regimes co-prescritos. Essa interação exemplifica o que ocorre com outras comorbidades médicas da depressão. A atividade física pode servir para reverter a espiral descendente, reduzindo a inflamação e melhorando os sintomas de angústia e resistência à insulina.

O conceito de alostase descreve a capacidade de um organismo de manter sistemas homeostáticos que são essenciais para a vida diante de mudanças ambientais e desafios estressantes, adaptando-se ativamente a eventos previsíveis e imprevisíveis. A carga alostática representa o impacto cumulativo do desgaste fisiológico que surge da exposição crônica ao estresse e predispõe as pessoas a doenças. Os sistemas biológicos envolvidos na adaptação fisiológica a mudanças e eventos estressantes incluem o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), o sistema nervoso autônomo e o sistema imunológico.

O eixo HPA é ativado em resposta a estressores fisiológicos ou psicológicos, induzindo a liberação do hormônio glicocorticóide cortisol pela glândula adrenal. A estimulação do sistema nervoso simpático acompanha a ativação do eixo HPA, resultando em um aumento nas citocinas, incluindo catecolaminas e IL-6.

A liberação de cortisol excede os níveis típicos em um esforço para coordenar uma resposta temporária de luta ou fuga e compensar um possível exagero da resposta imune. A resolução do evento estressante encerra a resposta por meio de um ciclo de feedback negativo. A secreção de cortisol seguiu um padrão diurno que ajuda a regular o metabolismo da glicose e a resposta imune.

O estresse crônico pode afetar o retorno desses sistemas hormonais ao normal, resultando em níveis elevados de cortisol, catecolaminas e marcadores inflamatórios.

O estresse psicológico crônico ocorre quando as respostas às demandas ambientais são percebidas como excedendo a capacidade adaptativa de um indivíduo.

A depressão representa um estado de maior esgotamento mental do que o estresse psicológico crônico, que é um fator de risco e um componente da depressão clínica. O risco de diabetes tipo 2 aumenta à medida que a carga psicológica aumenta progressivamente. Embora as evidências que apoiam uma associação entre estresse psicológico crônico geral e risco de diabetes sugira uma associação positiva, os resultados não são totalmente consistentes devido à variação no desenho e na abordagem do estudo.

No entanto, a depressão predispõe as pessoas ao aparecimento e progressão da diabetes tipo 2. Estima-se que pelo menos 10% a 15% das pessoas com a síndrome metabólica sofram de depressão. Além disso, a doença psiquiátrica crônica tem duas vezes mais probabilidade de estar presente em pessoas com diabetes tipo 2 em comparação com aquelas sem a doença, e pessoas com depressão têm um risco 1,5 vezes maior de diabetes tipo 2.

A exposição crônica a níveis elevados de cortisol afeta a estrutura e a função dos receptores de glicocorticóides e as regiões cerebrais necessárias para processar as funções emocionais e cognitivas. A associação biológica entre depressão e diabetes tipo 2 parece estar relacionada à hipercortisolemia desregulada consistente com um eixo HPA hiperativo que impulsiona a adiposidade visceral e cria déficits na sensibilidade e secreção de insulina.

O controle glicêmico e os resultados de saúde relacionados, como ganho de peso, adesão a regimes terapêuticos e complicações vasculares, pioram quando o diabetes tipo 2 é acompanhado de depressão.

O exercício visa as sequelas neuropsiquiátricas e endócrinas da COVID prolongada precipitado pelo aumento da carga alostática decorrente do estresse psicológico crônico, desregulação do sistema imunológico e estimulação de um estado hiperinflamatório. A interrupção da alostase, se não tratada, leva à desregulação da glicose e ao desenvolvimento de diabetes, o que pode inclinar a balança para a depressão clínica devido à sua relação bidirecional.

Lenze et al. (2020) demonstraram que o antidepressivo fluvoxamina, que tem alta afinidade no receptor sigma-1, previne a progressão para doença grave após infecção por SARS-CoV-2. Os receptores Sigma-1 desempenham um papel fundamental na replicação do vírus, e o estresse do retículo endoplasmático (RE) resultante pode promover a cascata inflamatória por meio de sua interação com a proteína sensível ao estresse do RE, a enzima que requer o inositol 1 (IRE1)α. Os ligantes do receptor Sigma-1 atenuam a resposta inflamatória.

Portanto, a fluvoxamina, que é um potente agonista do receptor sigma-1, foi selecionada por seus efeitos na regulação da produção de citocinas inflamatórias, e seus benefícios foram demonstrados em um estudo randomizado controlado por placebo em adultos em ambulatório.

Assim como a fluvoxamina, o exercício tem efeitos antidepressivos e imunomoduladores que o tornam eminentemente adequado para prevenção seletiva ao retardar a cascata de eventos que surgem do estresse psicológico crônico e levam à depressão e diabetes tipo 2. É importante ressaltar que o exercício aumenta a sensibilidade periférica à insulina na intolerância à glicose e diabetes tipo 2, medido pelo teste de pinçamento hiperinsulinêmico-euglicêmico padrão-ouro.

Em pacientes com diabetes tipo 2 preexistente, uma concentração de glicose no sangue de 6,4 mmol L-1 foi associada a um risco reduzido de mortalidade por todas as causas e resultados adversos da COVID-19 em comparação com uma glicemia de 10,9 mmol L-1. Portanto, a manutenção do controle glicêmico parece ser uma recomendação criteriosa para reduzir a gravidade da infecção por SARS-CoV-2 e seus resultados pós-agudos. Ao modular o estresse psicológico, a inflamação prolongada e a sensibilidade à insulina, o exercício constitui uma intervenção plausível para prevenir ou mitigar os efeitos endócrinos de longo prazo da COVID-19.

Figura 1: Desregulação da adaptação fisiológica às mudanças e aos efeitos modulatórios do exercício. O estresse psicológico que pode ocorrer com a COVID-19 ativa o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), o sistema nervoso autônomo e o sistema imunológico. Um eixo HPA desregulado e hiperativo impulsiona a ativação do sistema nervoso simpático e uma resposta imune exagerada que promove resistência à insulina e disfunção das células β. O exercício contribui para melhorar a imunovigilância e reduzir a inflamação para melhorar os resultados de saúde mental e o controle glicêmico (programa gráfico: Biorender).

Embora não haja uma terapêutica reconhecida para a COVID prolongada, o exercício pode quebrar o ciclo vicioso de inflamação que pode levar ao desenvolvimento de diabetes e depressão meses após a pessoa se recuperar do vírus.

“Sabemos que a COVID prolongado causa depressão e sabemos que pode aumentar os níveis de glicose no sangue até o ponto em que as pessoas desenvolvem cetoacidose diabética, uma condição com risco de vida comum entre pessoas com diabetes tipo 1”, disse Candida Rebello, Ph. D., pesquisador do Pennington Biomedical Research Center. “O exercício pode ajudar através da neutralização da inflamação que leva à elevação da glicose no sangue e ao desenvolvimento e progressão do diabetes e da depressão clínica”.

A COVID prolongada é descrita como “uma constelação de outros sintomas debilitantes”, e os sintomas incluem nevoeiro cerebral, dor muscular e fadiga. Esses podem durar meses após a infecção.

“Por exemplo, uma pessoa pode não ficar gravemente doente com COVID-19, mas seis meses depois, muito tempo depois que a tosse ou a febre desaparecem, ela desenvolve diabetes”, disse Rebello.

Uma solução é o exercício. A Dra. Rebello e seus coautores descrevem sua hipótese em "Exercício como moderador de sintomas neuroendócrinos persistentes do COVID-19", publicado na revista Exercise and Sport Sciences Reviews.

"Você não tem que correr uma milha ou mesmo caminhar uma milha em ritmo acelerado", disse Rebello. “Andar devagar também é exercício. O ideal seria fazer uma sessão de exercícios de 30 minutos. Mas se você puder fazer apenas 15 minutos de cada vez, tente fazer duas sessões de 15 minutos. Se você só pode caminhar 15 minutos uma vez por dia, faça isso. O importante é tentar. Não importa onde você comece. Você pode gradualmente atingir o nível recomendado de exercício.”

“Sabemos que a atividade física é um componente fundamental para uma vida saudável. A pesquisa demonstrou que o exercício pode ser usado para quebrar a reação em cadeia da inflamação que leva ao alto nível de açúcar no sangue e, em seguida, ao desenvolvimento ou progressão do diabetes tipo 2", disse John Kirwan, CEO da Pennington Biomedical, Ph.D. -autor no papel.