Exacerbações da bronquiectasia: estamos fazendo tudo o que podemos?

A bronquiectasia é caracterizada pela dilatação permanente dos brônquios e por sintomas como infecção brônquica recorrente, produção de escarro, tosse crônica, dispneia e exacerbações. Uma das causas mais comuns da condição é a doença pós-infecciosa. Outras incluem doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, tuberculose e imunodeficiência. As bactérias mais associadas a doença são Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis. Além disso, a coinfecção também é comum.

No Congresso da Sociedade Europeia de Doenças Respiratórias (ERS) 2024, os especialistas Pieter Goeminne e Michal Shteinberg discutiram a patogênese da bronquiectasia, bem como o reconhecimento e o controle das exacerbações. O resumo da IntraMed Brasil apresentado abaixo detalha um pouco desses debates.

O desenvolvimento e a exacerbação da bronquiectasia são impulsionados pela intersecção de quatro componentes patogênicos: infecções crônicas, disfunção das células epiteliais das vias aéreas e seus cílios (que resultam na hipersecreção de muco), inflamação e lesão e dilatação permanente das vias aéreas. Esses componentes criam um 'vórtice vicioso' onde cada um pode afetar independentemente os outros, levando ao aumento de danos nas células epiteliais, infecção e inflamação.

Figura 1: Os quatro componentes patogênicos da bronquiectasia. Imagem adaptada de Chalmers et al., 2023.

Os neutrófilos desempenham um papel complexo na bronquiectasia, contribuindo tanto para o controle da infecção quanto para a progressão da doença. Embora inicialmente ajudem fagocitando patógenos, liberando moléculas citotóxicas e gerando espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico, sua superabundância persistente impulsiona o "vórtice vicioso" de inflamação e colonização bacteriana. Além disso, o ciclo de vida dos neutrófilos se torna prolongado na doença devido à resposta a produtos bacterianos, citocina e interferon.

A elastase de neutrófilos, ativada pela dipeptidil peptidase 1 (DPP1) durante a maturação dos neutrófilos, é a principal protease envolvida nos danos e remodelação tecidual na bronquiectasia. A sua superabundância pode sobrecarregar as anti-proteases, potencialmente impulsionando a doença. Esse desiquilíbrio pode ser um fator chave da bronquiectasia.  De fato,altas concentrações de elastase de neutrófilos são encontradas em pacientes com doenças pulmonares associadas a neutrófilos e estão significativamente relacionadas à carga bacteriana.

A patogênese do dano pulmonar associado à liberação de elastase de neutrófilos inclui ativação de citocinas e vias pró-inflamatórias; função prejudicada das células imunes; metaplasia de células caliciformes e aumento da expressão e desidratação da mucina das vias aéreas; motilidade ciliar prejudicada; e apoptose de células epiteliais e proliferação prejudicada.

As exacerbações na bronquiectasia são caracterizadas por vários sinais e sintomas, incluindo aumento da tosse, alterações no escarro (purulência, volume e/ou consistência), diminuição da função pulmonar, intolerância ao exercício, piora da dispneia, aumento da fadiga e hemoptise nova ou aumentada.

Embora febre, pleurisia, dor no peito e astenia possam estar presentes, infiltrados pulmonares estão tipicamente ausentes na radiografia, e o aumento da temperatura corporal pode nem sempre estar presente. Portanto, esses achados não devem ser a única base para o diagnóstico.

O principal fator de risco para exacerbações de bronquiectasia é o número de exacerbações anteriores. Outros fatores incluem o tipo de infecção, com maior risco associado a H. influenzae ou P. aeruginosa, e a presença de doença pulmonar obstrutiva crônica como comorbidade. A função pulmonar mais baixa e o declínio no volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) também estão ligados ao aumento do risco de exacerbação e hospitalizações mais frequentes. Gatilhos exógenos, como patógenos e poluição, também podem contribuir para as exacerbações.

A atividade dos neutrófilos é um gatilho endógeno chave nas exacerbações da bronquiectasia, com a atividade da elastase associada ao aumento do risco de exacerbação, à gravidade da doença e ao declínio da função pulmonar. Concentrações mais elevadas de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) também estão relacionadas com a ocorrência e o início precoce das exacerbações.

Embora a maioria dos pacientes com bronquiectasia sejam classificados como neutrofílicos, cerca de 20% são considerados eosinofílicos, com contagens de eosinófilos no sangue >300 células/mL e/ou eosinófilos no escarro >3. Esses são caracterizados por doença grave, exacerbações frequentes e taxas mais elevadas de hospitalização, mas sem história de asma ou aspergilose broncopulmonar alérgica. O tratamento com corticosteroides inalados em pacientes eosinofílicos demonstrou reduzir as taxas de hospitalização e exacerbação relacionadas com a bronquiectasia.

Atualmente, os estudos apontam para a existência de vários endotipos de exacerbações de bronquiectasia com base na expressão de neutrófilos e eosinófilos e em espécies bacterianas. Por exemplo, Gao e colaboradores (2024) apontaram para endotipo neutrofílico e dominado por Pseudomonas, um endotipo eosinofílico sem dominância específica e outro dominado por Pseudomonas que tiveram resultados diferentes.

A American Lung Association recomendou o gerenciamento dos sintomas da bronquiectasia e a limitação das crises através de diversas estratégias, incluindo parar de fumar e evitar o tabagismo passivo, manter uma dieta saudável e hidratação, aderir aos medicamentos prescritos, manter-se em dia com as vacinas recomendadas e realizar técnicas diárias de limpeza de muco. Apesar dessas medidas, aproximadamente 75% dos pacientes ainda sofrem exacerbações. Desafios persistem na identificação de gatilhos de biomarcadores e genes de resistência para melhor direcionar os tratamentos, bem como na compreensão das interações entre os gatilhos e a inflamação associada à bronquiectasia.

A British Thoracic Society (BTS) recomendou técnicas definidas de limpeza das vias aéreas para todos os pacientes com bronquiectasia como parte do manejo da exacerbação. Além disso, também aconselhou o uso de drenagem postural, potencialmente modificada para pacientes com alterações radiológicas. Para dificuldades contínuas de limpeza das vias aéreas, sugeriu adicionar técnicas manuais, usar dispositivos de pressão positiva e aumentar a umidificação/hidratação das vias aéreas usando solução salina isotônica ou hipertônica se as secreções forem viscosas.

O tratamento primário para exacerbações agudas de bronquiectasia é feito com antibióticos. A duração padrão do tratamento é de 14 dias, mas períodos mais curtos podem ser considerados dependendo da gravidade da doença. Os agentes intravenosos podem ser recomendados para pacientes particularmente doentes, com organismos resistentes ou que não respondem à terapia oral. A escolha do antibiótico deve ser guiada pela identificação do gênero e espécie bacteriana e é sempre recomendada para pacientes infectados com P. aeruginosa.

Shteinberg aconselhou iniciar antibióticos empíricos enquanto aguarda os resultados da microbiologia, considerando os resultados de exacerbações anteriores, e ajustar a escolha do antibiótico assim que os resultados estiverem disponíveis. Além disso, ele destacou o desafio de encontrar maneiras de reduzir o uso desses agentes, por exemplo, compreendendo se as exacerbações são causadas por infecção viral, poluentes ou respostas inflamatórias do hospedeiro.

Outros tratamentos para bronquiectasia incluem mucolíticos, cujo uso está associado a melhorias significativas na expectoração, volume de escarro, achados auscultatórios e VEF1. Como a bronquiectasia está associada à inflamação, um agente anti-inflamatório pode ser prescrito durante exacerbações agudas. No entanto, em um estudo retrospectivo de centro único (n=43), o uso de glicocorticoides sistêmicos foi associado a um aumento significativo da mortalidade hospitalar.

Em suma, o manejo da bronquiectasia e suas exacerbações permanece um desafio multifacetado, exigindo uma abordagem que integre a educação do paciente e do profissional de saúde, o aprimoramento das técnicas de limpeza das vias aéreas e o uso criterioso de antibióticos. A identificação de gatilhos específicos e o desenvolvimento de biomarcadores eficazes são cruciais para tratamentos mais direcionados e para a prevenção de exacerbações. A pesquisa contínua é essencial para refinar as estratégias terapêuticas e enfrentar os desafios persistentes no tratamento da bronquiectasia.