Eventos adversos cardiovasculares de fármacos con indicación no cardiovascular

Introducción

La mayor parte de las drogas tiene múltiples acciones, algunas de ellas beneficiosas y, otras, que pueden generar eventos adversos. La aprobación de un medicamento se decide con base en la relación entre los riesgos y los beneficios que puede provocar. Los requerimientos para la aprobación de un fármaco abarcan la eficacia con seguridad aceptable para el uso público, información suficiente para maximizar los beneficios y disminuir los riesgos en la prescripción de un fármaco y equidad para la industria farmacéutica, para que pueda seguir realizando nuevos desarrollos. Al final del proceso, la información es tan amplia que no se pueden definir claramente los riegos asociados con el uso de la droga, en especial los denominados eventos raros de baja frecuencia.

Los eventos adversos cardiovasculares asociados con fármacos que se emplean en enfermedades no cardiovasculares no son evaluados en profundidad. Un ejemplo claro de este problema se observa con el uso de 2 antiinflamatorios no esteroides (AINE) que inhiben la ciclooxigenasa-2, que al ser comercializados se verificó el riesgo de eventos cardiovasculares de gravedad que llevó a las empresas a tener que retirar algunos de estos productos del mercado.

Se realizó un encuentro donde participaron bioestadistas y representantes de la Food and Drug Administration (FDA), de la European Medicines Agency (EMEA) y de los National Institutes of Health, para analizar los mecanismos de aprobación de las drogas teniendo en cuenta los eventos adversos de baja frecuencia, en este caso, los cardiovasculares.

Los AINE no son las primeras drogas con indicación no cardiovascular que presentaron eventos adversos graves sobre este aparato o sistema. En el año 1997, la fenfluramina y la desfenfluramina fueron retiradas del mercado porque se asociaron con la aparición de enfermedad de las válvulas cardíacas. Al año siguiente, también fue retirada del mercado la terfenadina, porque producía arritmias cardíacas fatales al interaccionar con inhibidores del sistema enzimático citocromo P450; por último, 2 años después, también se retiró de la venta el cisapride, al comprobarse su relación con la aparición de arritmias y muerte.

Evidentemente, es claro que se necesitan nuevas formas de evaluación de los eventos cardiovasculares antes de comercializar una droga destinada a otro uso. Para validar estos eventos adversos, se necesita un número elevado de pacientes con un seguimiento prolongado, situaciones que no se observan en los trabajos clínicos que se utilizan para la aprobación de una droga.

En general, los informes de eventos cardíacos durante las fases de evaluación de la droga son espontáneos y realizados por médicos no cardiólogos, pues los investigadores principales de estos estudios clínicos son especialistas en la enfermedad para la cual la droga se indica. Así, en ausencia de estudios clínicos que evalúen eventos adversos cardiovasculares como objetivo, su informe queda a merced de comunicaciones espontáneas realizadas, en su mayoría, por médicos no cardiólogos.

También es cierto que al realizar estudios clínicos se definen criterios de inclusión y exclusión con el objetivo de poder homologar los grupos de estudio y evitar otras enfermedades que puedan generar confusión sobre un evento adverso; esto genera resultados aplicables a poblaciones muy precisas y con escasas comorbilidades, bastante diferentes de la población general en la que se comercializará el medicamento.

Al tomar en cuenta estas consideraciones y la experiencia reunida, la FDA debería modificar el proceso de evaluación de seguridad de una droga, con el objetivo de identificar los eventos cardiovasculares antes de que la droga sea comercializada.

El objetivo del proceso de desarrollo de una droga consiste en definir los beneficios y riesgos en una población específica. Un punto a tener en cuenta sería la realización de estudios clínicos de mayor duración con mayor número de pacientes, pero esto tiene, entre otros inconvenientes, el costo de los ensayos.

En cuanto a los eventos cardiovasculares que pueden producirse, existe un criterio generalizado sobre los que serían los más importantes y se clasifican en 3 categorías: en la primera, se ubican la muerte y la morbilidad irreversible; en la segunda, se encuentran las enfermedades debilitantes pero reversibles como la retención de líquidos, las palpitaciones, la disnea, el síncope, angina, episodios transitorios de isquemia, etc. Por último, en la tercera categoría se ubican las enfermedades que pueden producir eventos cardiovasculares adversos como la hipertensión, la arritmogénesis, la trombogénesis, etcétera.

Si bien muchos procesos cardiovasculares pueden diagnosticarse clínicamente, es importante su evaluación objetiva, de forma tal de poder predecirlos; por ejemplo, tanto la FDA como la EMEA solicitan la realización de electrocardiogramas (ECG) para evaluar el segmento QT, dado que una prolongación del tiempo de este segmento podría relacionarse con la aparición de arritmias.

La International Conference on Harmonisation presentó 2 documentos que enfatizan la necesidad del seguimiento con ECG de los pacientes durante todo el estudio para evaluar probables alteraciones; sin embargo, este indicador puede no ser muy exacto.

En algunos casos, las alteraciones del segmento QT pueden no ser muy evidentes durante la fase previa a la comercialización, pero sí después, aun en el mismo paciente. Esto quizá se relacione con interacciones con otros fármacos que toma el paciente.  La detección de problemas cardiovasculares potenciales en las fases previas a la comercialización debería permitir definir con exactitud los riesgos. El problema se asocia con los parámetros estadísticos que en general requieren muestras importantes para definir estas reacciones adversas, pero muestras con menor número de pacientes para evaluar los parámetros de significación clínica.

Es así que la evaluación de la seguridad cardiovascular de las drogas con indicación no cardiovascular debería incluir estudios de fisiología/farmacología tanto en las fases preclínicas como en las clínicas. La exposición de los pacientes a los eventos adversos puede evaluarse al extender el seguimiento de evaluación de seguridad más allá del necesario para el análisis del objetivo principal, antes de aprobar una medicación. Se pueden diseñar estudios descriptivos de tipo prospectivo con parámetros cardiovasculares bien definidos para evaluar la aparición de eventos adversos de tipo cardiovascular.

El análisis retrospectivo carece de documentación de las variables cardíacas de interés. Al comparar riesgos, los estudios clínicos aleatorizados son los únicos aceptables. El problema es que no se sabe el tiempo necesario de exposición para la aparición del evento cardiovascular y, por ello, algunos se hacen evidentes luego de su comercialización.

Por último, las relaciones de dosis-respuesta de una droga pueden diferir mucho de los necesarios para la eficacia.

Como conclusión, señalan los autores, puede asegurarse que se necesitan nuevas normas para la aprobación de drogas tanto por parte de la FDA como de la EMEA. Lamentablemente, las estrategias actuales no pueden garantizar la detección de gran parte de los eventos adversos de las drogas que se aprueban para su comercialización.