Evalúan el uso de sibutramina para la obesidad en adolescentes

Introducción

En los últimos años se produjo un aumento en la prevalencia de obesidad en la adolescencia. En los EE.UU., el 15.5% de los individuos entre 12 y 19 años presenta sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] > percentilo 95). Durante la infancia, el sobrepeso produce consecuencias graves para la salud, como hipertensión, depresión y exclusión social. Recientemente se demostró un incremento en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en la población pediátrica y mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular como dislipidemia, sensibilidad a la insulina e hipertensión en los adolescentes con sobrepeso en comparación con aquellos con IMC < percentilo 85. El tratamiento de la obesidad en los adultos comprende la implementación de dieta, actividad física, modificaciones conductuales, farmacoterapia y cirugía. El inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina sibutramina facilita la pérdida y el mantenimiento de peso en los adultos obesos con mejoría en las variables metabólicas por hasta 2 años de tratamiento. En los niños pequeños, la implementación de métodos conductuales generalmente es efectiva para lograr el descenso de peso; sin embargo, con frecuencia no son suficientes en los adolescentes. El objetivo de este estudio consistió en analizar los efectos a largo plazo sobre la pérdida de peso con el agregado de sibutramina a la terapia conductual en adolescentes obesos.

Métodos

El diseño del estudio fue de tipo aleatorizado, a doble ciego y multicéntrico, de 12 meses de duración, realizado entre julio de 2000 y febrero de 2003. El objetivo residió en evaluar la eficacia y seguridad de la sibutramina como agregado a la terapia conductual en adolescentes obesos. A nivel inicial, los participantes fueron asignados al azar (relación de aleatorización 3:1) a sibutramina o placebo. El programa de aleatorización se estratificó de acuerdo con el centro médico y el IMC inicial (≤ 37 kg/m2 o > 37 kg/m2). Los pacientes, sus padres y el personal del estudio desconocían la asignación a la terapia. Fueron incluidos los adolescentes de entre 12 y 16 años, con IMC de al menos 2 unidades más que la media calculada del percentilo 95 basada en la edad y el sexo de la población estadounidense pero no mayor de 44 kg/m2. Los participantes completaron las evaluaciones conductuales llevadas a cabo con un psicólogo o un psiquiatra. Además, recibieron instrucción en un programa de terapia conductual específica de cada institución.

Los centros médicos implementaron estrategias para la modificación en el estilo de vida específicas para las necesidades de cada participante. Estas estrategias comprendieron una autoevaluación de los hábitos alimentarios y de la actividad física, manejo del estrés y de las contingencias, control de los estímulos, resolución de problemas, reestructuración cognitiva y apoyo social. El asesoramiento en cada consulta promovió el aumento de la actividad física y la reducción del sedentarismo. El consejo nutricional alentó el desarrollo de hábitos alimentarios saludables y promovió un consumo dietario basado en un déficit de 500 kcal/día. En cuanto al protocolo farmacológico, a nivel inicial los participantes fueron divididos al azar (relación 3:1) para recibir 10 mg de sibutramina o placebo diariamente. A los 6 meses, las dosis de todos los pacientes que no hubiesen perdido más del 10% de su IMC inicial se aumentaron a 15 mg de sibutramina o placebo. Se suspendió la terapia o se evaluó estrechamente a los participantes si la presión arterial (PA) sistólica, diastólica o el pulso se incrementaron en una visita a más de 150 mm Hg o por más de 20 mm Hg, a más de 95 mm Hg o por más de 15 mm Hg o a 110 latidos/minuto o por más de 20 latidos/minuto, respectivamente. El criterio principal de valoración fue el cambio absoluto en el IMC respecto del nivel inicial.

Los criterios secundarios comprendieron el porcentaje de cambio en el IMC, el porcentaje de pacientes que logró una disminución del IMC del 5% o más o del 10% o más, los cambios absolutos y en porcentajes del peso corporal y del perfil lipídico y glucémico y el cambio absoluto en la circunferencia de la cintura. Los adolescentes realizaron consultas semanales durante las primeras 2 semanas, cada 2 semanas hasta la semana 12 y luego mensualmente. En cada visita se registró el peso del participante en ropas livianas y sin zapatos y mensualmente se midió la circunferencia de la cintura. La adhesión al tratamiento se valoró mediante el recuento de las cápsulas. El crecimiento se evaluó mediante las tablas pediátricas de percentilos y se realizó examen físico completo al ingreso del estudio y a los 3, 6 y 12 meses (o hasta la interrupción de la terapia). La maduración sexual fue determinada mediante la autoevaluación realizada con los gráficos de los estadios de Tanner. Se efectuaron electrocardiogramas antes del tratamiento y al mes 12 (o hasta la interrupción de la terapia) y se determinaron en ayunas los parámetros glucémicos (glucosa, insulina y el modelo de evaluación de la homeostasis de resistencia a la insulina [HOMA, homeostasis model assessment]) y lipídicos (niveles de triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de alta [HDLc, high-density lipoprotein cholesterol] y baja densidad y colesterol total). En todas las visitas se tomó la PA y el pulso. Los investigadores registraron todos los efectos adversos, tanto los observados como los comunicados por los pacientes.

En cuanto a la metodología estadística, en todos los análisis de eficacia, la población de interés se examinó de acuerdo con la intención de tratar, definida por todos los participantes que recibieron al menos una dosis de la droga en estudio y registraron como mínimo una medición del IMC durante el seguimiento. Para el protocolo del ensayo, la medida principal de eficacia fue el cambio absoluto en el IMC entre el nivel inicial y a los 12 meses, la última medición durante el seguimiento. Se utilizó el modelo lineal de efectos mixtos para medidas repetidas para cada paciente. También se empleó el método LOCF (análisis de la última observación). Para los criterios de valoración secundarios se evaluaron los cambios entre el nivel inicial y los 12 meses por medio del análisis de covarianza. Para la recopilación de los efectos adversos se incluyeron todos los pacientes aleatorizados. Se realizaron análisis post hoc adicionales para el IMC. Todas las pruebas estadísticas tuvieron un nivel de significación de 0.05 (2 colas) y se calcularon los intervalos de confianza del 95% (IC).

Resultados

Participaron 498 adolescentes que fueron divididos al azar para recibir terapia conductual y sibutramina en dosis de 10 mg (n = 368) o terapia conductual más placebo (n = 130). Al momento de la aleatorización, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las características de ambos grupos. A nivel inicial, la mayoría de los participantes eran normotensos y mostraban valores de glucemia en ayunas normales, mientras que el 52% presentó dislipidemia. Doscientos ochenta y un pacientes (76%) en el grupo de sibutramina y 80 (62%) en el grupo placebo (p = 0.001) completaron el estudio. La media de la tasa de adhesión terapéutica fue del 89.1% y 83.9%, respectivamente. A los 6 meses, 174 (47.9%) adolescentes del grupo sibutramina incrementaron su dosis a 15 mg. A nivel inicial, el 96.6% de los participantes recibió terapia conductual y, durante el seguimiento, la tasa media fue del 97.7%.

A los 12 meses, el cambio promedio estimado en el IMC para el grupo sibutramina fue de -3.1 kg/m2 en comparación con -0.3 kg/m2 para el grupo placebo (diferencia de -2.9 kg/m2; IC: -3.5 a -2.2 kg/m2; p < 0.001, modelo lineal de efectos mixtos). La diferencia entre los grupos terapéuticos fue estadísticamente significativa durante todo el seguimiento, desde la primera semana (diferencia media: -0.3 kg/m2; IC: -0.4 a -0.2 kg/m2; p < 0.001) hasta el mes 12. Los análisis basados en el método LOCF mostraron resultados similares a los 12 meses; el cambio medio en el IMC en el grupo sibutramina fue de -2.9 kg/m2 en comparación con -0.3 kg/m2 en el grupo placebo (diferencia media: -2.6 kg/m2; IC: -3.1 a -2 kg/m2; p < 0.001). Cuando los datos del IMC se presentaron como puntaje z se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos terapéuticos de 0.22 a favor de sibutramina (p < 0.001). Al mes 12, 93 de 281 participantes (33.1%) del grupo activo y 6 de 79 (7.6%) del grupo placebo abandonaron el IMC de al menos 2 unidades por encima del percentilo 95, mientras que 47 de 281 integrantes (16.7%) del primer grupo en comparación con 3 de 79 (3.8%) del segundo presentaron un IMC por debajo del percentilo 95. A los 12 meses, el cambio promedio estimado (± error estándar) en el peso corporal en el grupo sibutramina en comparación con el grupo placebo fue de -6.5 ± 0.31 kg versus 1.9 ± 0.56 kg/m2 (diferencia de -8.4 kg; IC: -9.7 a -7.2 kg; p < 0.001).

A partir de la segunda semana, la diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa durante todo el seguimiento. El sexo, la edad, la raza o la maduración sexual afectaron los efectos terapéuticos evaluados en los cambios en el IMC. En los participantes que completaron el ensayo se observaron diferencias estadísticamente sustanciales entre los grupos para los cambios en el peso, la circunferencia de la cintura, los niveles en ayunas de triglicéridos, HDLc e insulina y en el modelo HOMA, que mejoraron significativamente en el grupo de sibutramina en comparación con placebo (p < 0.001). La PA y el pulso difirieron sustancialmente entre los grupos terapéuticos en la mayoría de las visitas hasta el mes 12; las diferencias medias fueron de 1 mm Hg para la PA sistólica, 1.7 mm Hg para la PA diastólica y 2.5 latidos por minuto para el pulso.

En cuanto a los efectos adversos, la taquicardia fue significativamente más frecuente con sibutramina que con placebo (12.5% versus 6.2%, respectivamente; diferencia de 6.3%; p = 0.049) pero no llevó a un incremento en las tasas de abandono de la droga (2.4% versus 1.5%, respectivamente; diferencia de 0.9%; p = 0.74). Las tasas de reacciones adversas para boca seca, constipación, vértigo, insomnio e hipertensión fueron más habituales en el grupo activo aunque no se detectó una diferencia sustancial respecto del placebo.

Discusión y conclusión

Según los autores, el presente fue el primer estudio multicéntrico amplio que informó el efecto del tratamiento con sibutramina sobre el peso en adolescentes obesos. El agregado de sibutramina a la terapia conductual durante un año produjo una mejoría estadísticamente significativa en el IMC, el peso corporal, la circunferencia de la cintura, los niveles de triglicéridos, HDLc e insulina y la sensibilidad a la insulina.
En conclusión, el tratamiento con sibutramina combinado con terapia conductual promovió una mayor pérdida de peso y mejoría en una amplia gama de factores de riesgo cardiovascular y metabólico en adolescentes obesos en comparación con la terapia conductual sola.