Evaluación y mitigación de riesgos para clozapina con el objetivo de la simplificación regulatoria

La clozapina es el único antipsicótico aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento (ERT) y para reducir el comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, además de ser el antipsicótico con mayor nivel de eficacia de los existentes¹.

Por otro lado, la prevalencia de la ERT es de alrededor del 40 %² de las personas que padecen esquizofrenia, sin embargo, la indicación de la misma es sustancialmente baja (menos del 4 % en USA y estimaciones aún menores en Argentina)³.

La clozapina fue descubierta en 1959 de manera casual, al analizar compuestos tricíclicos para determinar su actividad antidepresiva. Allí descubrieron que la clozapina, un derivado de las benzodiazepinas, poseía propiedades antipsicóticas únicas, sin causar síntomas extrapiramidales observados con otros antipsicóticos (los llamados "típicos"), por su mecanismo de acción de bloqueo de receptores D2 dopaminérgicos.

La compañia farmacéutica Sandoz lanzó la clozapina en Europa en 1971 (como Leponex). Posteriormente (1975), se registraron muertes por agranulocitosis en Finlandia, lo que fue la razón por la cual se retiró en el año 1978, a pesar de que una investigación inicial cuestionaba a la clozapina como causa directa.

Para mitigar este riesgo, la FDA y otras administraciones, incluida nuestra ANMAT, implementaron un programa REMS, que exige la inscripción y el monitoreo estricto de prescriptores, farmacias y pacientes.

Programa REMS de Clozapina en EE. UU:

● Cantidad de pacientes: El sistema actual registra a más de 35 000 prescriptores activos, 27 000 farmacias activas y más de 149 000 pacientes enrolados⁴.

● El sistema obliga al monitoreo frecuente del recuento absoluto de neutrófilos con tomas de sangre semanales durante los primeros seis meses. Además, requiere que los prescriptores documenten los resultados del laboratorio en formularios específicos del REMS, un proceso que implica acceder al sistema en línea o enviar faxes, para que la farmacia reciba una autorización de dispensación.

● El sistema ha estado sujeto a "discreción de cumplimiento" por parte de la FDA durante años, debido a problemas de implementación, incluyendo dificultades técnicas con el sitio web, problemas de migración de datos y largos tiempos de espera

● En nuestro medio existe la situación de retraso en la indicación o interrupción, debido al inumplimiento de estas normas, lo que consideramos una barrera significativa y generadora de pérdida de oportunidad de acceder al mejor tratamiento existente para algunas personas que padecen esquizofrenia⁷.

La re-evaluación de la FDA se centró en dos puntos clave: el riesgo actualizado de neutropenia y la persistencia de las brechas en la atención clínica. En cuanto a la evaluación del riesgo de neutropenia severa:

● Riesgo constante, baja fatalidad: El riesgo de neutropenia severa permanece y es mayor durante los primeros 6 meses, sin llegar a cero. Sin embargo, los estudios observacionales retrospectivos a gran escala realizados por la FDA encontraron muy pocos casos de muertes y hospitalizaciones relacionadas con neutropenia inducida por clozapina⁴. 

● Incidencia actualizada: La incidencia acumulada de neutropenia severa es más baja que en el momento de la aprobación inicial en 1989. Estudios recientes indican una incidencia de 0,4 % al año, comparado con el 1,3 % al año reportado originalmente^5,6,7,8.

En cuanto al estado del conocimiento:

● Alto nivel de conocimiento médico: El conocimiento sobre el riesgo de neutropenia y la necesidad de monitoreo de laboratorio entre los médicos se ha consolidado a lo largo de estos 33 años, siendo el programa de FV activa iniciado en 1996 (Berkman et al., 2011). Los datos de la evaluación del REMS confirman conocimiento y seguimiento congruente entre los médicos prescriptores, y también de parte de los pacientes y sus familiares.

● Disponibilidad de recursos No-REMS: La FDA concluye que la brecha de conocimiento se ha reducido, en gran parte debido a la amplia disponibilidad de recursos externos al REMS, como guías de práctica clínica, herramientas de apoyo a la decisión clínica y la incorporación de la experiencia con la clozapina en la formación médica.

● Monitoreo real vs. recomendado: A pesar del alto conocimiento, el análisis de datos de reclamaciones (que incluye a proveedores que no participan plenamente en el REMS debido a la discreción de cumplimiento) sugiere que los nuevos usuarios de clozapina se someten a una mediana de 2,1 a 3,1 laboratorios por mes en los primeros 6 meses, lo cual es inferior a la recomendación semanal. Sin embargo, a pesar de este monitoreo menos frecuente que el recomendado, se observaron muy pocos casos de muerte y hospitalizaciones en los estudios observacionales

La FDA está considerando si los requisitos del recuento de neutrófilos deben continuar bajo el REMS, o si el programa puede ser simplificado, reducido en alcance o, incluso, eliminado.

El debate se centra en que la carga impuesta por el REMS debe evaluarse con los beneficios de la clozapina y la evidencia de que la seguridad se ha mantenido en un entorno de implementación incompleta.

En este contexto, consideramos que estos hallazgos nos demandan:

1. Re-evaluar el Sistema Nacional de Gestión de Riesgos para Clozapina: Analizar si el mecanismo regulatorio actual en Argentina para clozapina impone una carga administrativa desproporcionada, que restringe innecesariamente el acceso de los pacientes a un medicamento que podría beneficiar el pronóstico de la enfermedad y, así, su calidad de vida.

2. Explorar la simplificación regulatoria: Evaluar la posibilidad de simplificar, racionalizar o ajustar el sistema de monitoreo y reporte para alinearlo con las buenas prácticas clínicas ya establecidas (por ejemplo, monitoreo de laboratorio mediante sistemas de laboratorio, sin un registro centralizado y mandatorio para la dispensación), manteniendo el foco en las guías de práctica clínica y la formación profesional continua.

3. Priorizar el acceso al tratamiento: Asegurar que los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento tengan un acceso oportuno y sin barreras logísticas, dado que la clozapina es su opción terapéutica más efectiva.

Consideramos este tema de gran importancia, ya que afecta la calidad de vida de pacientes con enfermedad mental severa y nos ponemos a disposición para colaborar con las autoridades para lo que se considere oportuno.

Prof. Dr. Ricardo Marcelo Corral

Facultad de Medicina

Universidad de Buenos Aires

Jefe Departamento de Docencia e Investigación

Hospital José T. Borda

Asociación Argentina de Psiquiatras (AAP)

Dra. Julieta Ramírez

Jefa de sección Consultorio Externo.

Asociación Argentina de Psiquiatras (AAP)

1. Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Majak M, Mehtälä J, Hoti F, Jedenius E, Enkusson D, Leval A, Sermon J, Tanskanen A, Taipale H. Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2017 Jul 1;74(7):686-693. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.1322. PMID: 28593216; PMCID: PMC5710250.
2. Diniz et al., 2023.
3. The Underuse of Clozapine and Long-Acting Injectable Antipsychotics E. Fuller Torrey, M.D., and Jeffrey Lieberman, M.D.: 9 October 2024 American Psychiatric Association. https://doi.org/10.1176/appi.ps.20240110.
4. Joint Meeting of the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee and the Psychopharmacologic ,Drugs Advisory Committee. November 19, 2024. Division of Risk Management/Office of Medication Error Prevention and Risk Management and Division of Psychiatry/Office of Neuroscience.
5. The prevalence of agranulocytosis and related death in clozapine-treated patients: a comprehensive meta-analysis of observational studies. Myles N, Myles H, Xia S, Large M, Kisely S, et al. Psychological Medicine (Medicina Psicológica), 2019 (Volumen 49, Número 14, pp. 2263-2273). doi: 10.1017/S003329171900040X.
6. Rubio, JM, JM Kane, A Tanskanen, J Tiihonen, and H Taipale, 2024, Long-term persistence of the risk of agranulocytosis with clozapine compared with other
   antipsychotics: a nationwide cohort and case–control study in Finland, The Lancet Psychiatry, 11(6):443-450.
7. Bergman M, Bignone I, Bisio A, Bologna V, Sabatini A (2011). Risk minimization evolution of agranulocytosis caused by the administration of pharmaceutical products containing Clozapine in Argentina. Vertex 22:94–97.
8. Balda & al. Clozapine-associated neutropenia and agranulocytosis in Argentina (2007–2012) María V. International Clinical Psychopharmacology 2015, 30:109–114
   doi: 10.1097/YIC.0000000000000060.