Evaluación de una nueva formulación de Micofenolato de Mofetilo

Introducción

Los estudios de bioequivalencia tienen como objetivo fundamental demostrar la intercambiabilidad de dos productos equivalentes farmacéuticos, es decir formas farmacéuticas similares, con el mismo principio activo, excipientes similares y la misma potencia farmacológica (dosis). La demostración de la bioequivalencia entre dos productos farmacéuticos permite inferir la equivalencia terapéutica, es decir que, en similares indicaciones y regímenes posológicos, esos productos presentan la misma eficacia clínica y la misma seguridad en el uso.

El comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas define así el problema: “Los productos medicamentosos de fuentes múltiples (genéricos) deben satisfacer las mismas normas de calidad, eficacia, e inocuidad que el productos de origen. Además, se debe proporcionar una garantía razonable de que, según está previsto, son clínicamente intercambiables con los productos originales existentes en el mercado.// .... se debe demostrar la equivalencia terapéutica (bioequivalencia) y los datos correspondientes se incluirán en la documentación presentada junto con la solicitud de autorización de comercialización” (1).

El Micofenolato de Mofetilo [2-morfolino-etil-ester del Acido Micofenólico], es un profármaco inmunosupresor, que administrado por vía oral dos veces por día junto con ciclosporina y corticoides suprime eficazmente el rechazo postoperatorio agudo de los allo-injertos renales cadavéricos. El Ácido Micofenólico (MPA), un producto de fermentación de Penicillium stoloniferum, es la especie molecular inmunosupresora activa. Actualmente se sabe que el efecto citostático del MPA sobre los linfocitos se debe a la unión específica y no competitiva a la inosina monofosfato deshidrogensa (IMPDH), un paso enzimático crítico para la síntesis de novo de los nucleótidos de guanina. El micofenolato de mofetilo se desarrolló específicamente para aumentar la biodisponibilidad oral del MPA (2).

El micofenolato mofetil no se detecta en sangre luego de administración por vía oral, sin embargo, se lo pude medir luego de administración intravenosa. De esto se infiere que el profármaco sufre una de-esterificación prácticamente completa en su primer paso por el hígado. Se detecta un segundo pico, luego del principal, que se verifica alrededor de 1 hora después de la ingesta oral, que aparece entre las 6 y 12 horas.

Este fenómeno se debería a la recirculación enterohepática del glucorónido del MPA (MPAg) que es hidrolizado por la beta-glucoronidasa intestinal y se reabsorbe como MPA. Los efectos adversos severos no se relacionan con las concentraciones de MPA o MPAg. De manera que en administración crónica de dosis inmunosupresoras (1.5 a 3.0 g) no se constata dosis dependencia de los efectos adversos más frecuentes de micofenolato de mofetilo. Esto se condice con la baja frecuencia de intolerancia y toxicicidad comunicados en los estudios fármacocinéticos a dosis única de hasta 2.0 g en voluntarios sanos (2,3,4).

El objetivo del presente estudio es demostrar la intercambiabilidad de una nueva formulación farmacéutica sólida de micofenolato de mofetilo (Suprimum® 500 mg, Clausen / Micoflavin500 mg, Roemmers) en relación al innovador (Cellcept ® 500 mg, Roche) mediante la evaluación comparativa de las fracciones biodisponibles y velocidades de absorción en voluntarios sanos.

Discusión y conclusiones

El presente artículo muestra el diseño clínico, los requerimientos ético-regulatorios, la analítica, el manejo farmacocinético y el paradigma estadístico de un estudio de bioequivalencia realizado en nuestro país.

La evaluación de la bioequivalencia de las formulaciones de inmunosupresores genéricos es un requisito regulatorio ineludible. Esto es así, dado que se trata de productos cuya efectividad (sobrevida del injerto y/o del paciente) depende en gran medida de la reproducibilidad de la biodisponibilidad de las formas farmacéuticas (comprimido, cápsula, etc.).

Los productos farmacéuticos orales pueden tener problemas de permeabilidad a través del epitelio intestinal, de disolución en el medio acuoso gastro-intestinal, etc. El micofenolato de mofetilo se absorbe bastante bien por vía oro-enteral, pero tiene dos características que complican su performance biofarmacéutica.

En primer lugar es una pro-droga (el Micofenolato de Mofetilo se de-esterifica completamente en el hígado a MPA) y en segundo lugar se sintetiza glucorónido de MPA que tiene recirculación enterohepática (desconjugándose en la luz del intestino y volviéndose a absorber como MPA) (ver figuras 2 y 3).

Bullingham y col. (1998) revisan una serie de parámetros farmacocinéticos del ácido micofenólico, tomados de la literatura, luego de administrar micofenolato de mofetilo a voluntarios sanos (dosis orales e intravenosas) así como a un grupo de pacientes con artritis reumatoidea estable que, por lo demás, eran sanos. Se puede observar, en la Tabla IV, el análisis de los datos combinados de todos los estudios disponibles con voluntarios sanos (n=129) a los cuales se les administró Micofenolato de Mofetilo. Este pool de datos provienen en parte de estudios publicados, mostrados en la misma tabla.

Se observa que el valor de ABC en los estudios con sujetos sanos que toman 1 g de Micofenolato de Mofetilo, es similar a los valores experimentales comunicados en el presente estudio (ver Tabla IV).

Estos datos validan la metodología del estudio, con lo cual se refuerza la fiabilidad de las conclusiones en cuanto a la bioequivalencia a dosis única entre las formulaciones estudiadas.

Por lo tanto, en las condiciones del presente estudio, se puede concluir que el producto evaluado (Suprimum® 500 mg, Clausen / Micoflavin500 mg, Roemmers) es bioequivalente con el producto de referencia (Cellcept® 500 mg Roche) y, por lo tanto, podemos inferir la equivalencia terapéutica entre ambos productos la cual sustenta la intercambiabilidad.

Es necesario sancionar una normativa que reglamente las condiciones para llevar a cabo estos estudios que garantizan la intercambiabilidad entre los productos genéricos y sus correspondientes originales. Sólo entonces estaremos en condiciones de llevar adelante una política de medicamentos en base a reglas claras que ambienten la transparencia y la equidad en nuestro mercado farmacéutico.

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