Estudo identifica forma rara de doença de Alzheimer adquirida por meio de tratamento

Um artigo publicado na revista Nature Medicine apresentou cinco casos humanos de uma forma potencialmente nova e muito rara de doença de Alzheimer, conhecida como doença de Alzheimer iatrogênica, adquirida por meio de procedimentos médicos. A forma recém-descoberta da doença só ocorre em circunstâncias excepcionais.

Os cinco pacientes foram tratados por serviços especializados no sistema de saúde do Reino Unido entre 2017 e 2022, tendo sido encaminhados por outros hospitais. Eles apresentaram sintomas típicos da doença, como problemas de fala e memória e dificuldades para planejar rotinas. Desses, dois haviam recebido previamente um diagnóstico clínico de doença de Alzheimer, apoiado por marcadores em exames de sangue ou imagens, e um terceiro foi confirmado em autópsia, que identificou lesões cerebrais características da doença.

Os pacientes, atendidos por uma equipe liderada pelo neurologista e líder do estudo John Collinge, do University College London (UCL), eram todos mais jovens que o habitual. Eles tinham entre 38 e 55 anos de idade quando começaram a apresentar sintomas, mas a forma esporádica da doença — que representa quase 99% dos casos — tende a aparecer após os 65 anos. Nem eles nem seus pais tinham as mutações genéticas associadas à doença de Alzheimer hereditária, que é responsável por cerca de 1% dos casos.

Todos, no entanto, tinham algo em comum. Na infância, sofreram problemas de estatura e foram tratados com injeções intramusculares de um hormônio do crescimento extraído da glândula pituitária de doadores falecidos. Após surgirem evidências de que o uso do hormônio poderia levar ao desenvolvimento de uma doença neurológica fatal chamada doença de Creutzfeldt-Jakob (causada por uma proteína infecciosa chamada príon), uma versão sintética começou a ser usada em todo o mundo em 1985.

Collinge é chefe do Departamento de Doenças Neurodegenerativas do UCL e da Clínica Nacional de Príons do sistema nacional de saúde britânico, que se especializa em diagnosticar e monitorar pessoas com doenças causadas pela proteína infecciosa. Príons são versões defeituosas de uma proteína abundante na superfície dos neurônios e que desempenha um papel importante em seu funcionamento, sendo responsável pelo processamento de informações no cérebro. Eles podem surgir espontaneamente ou podem ser adquiridos através do consumo de carne bovina infectada ou do uso de instrumentos neurocirúrgicos contaminados e implantes de tecidos. No sistema nervoso central, induzem a deformação de proteínas saudáveis, que se tornam tóxicas e começam a matar neurônios, deixando o cérebro poroso como uma esponja.

“Nossos achados sugeriram que a doença de Alzheimer e certas outras doenças neurológicas compartilham mecanismos evolutivos semelhantes à doença de Creutzfeldt-Jakob”, disse Collinge em um comunicado à imprensa.

A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência no mundo, responsável por até 70% de todos os casos. Começa com o acúmulo de fragmentos da proteína precursora amilóide na superfície dos neurônios. Com a idade, as pessoas começam a processar essa proteína de forma anormal e a quebrá-la em fragmentos chamados peptídeos beta-amilóides, que podem formar aglomerados. Se muitos desses peptídeos são produzidos ou poucos são eliminados, eles se acumulam e formam placas no exterior dos neurônios e desencadeiam eventos nocivos, fazendo com que as proteínas tau em um estado hiperfosforilado se aglomerem em emaranhados tóxicos ao longo do tempo. Esses emaranhados então matam os neurônios, resultando nos sintomas clínicos da doença. Nos últimos anos, foi demonstrado que os peptídeos beta-amilóides e as proteínas tau hiperfosforiladas podem se espalhar entre os neurônios por meio de um processo semelhante ao dos príons.

Collinge e seus colegas suspeitavam há mais de uma década que, como os príons, os peptídeos beta-amilóides poderiam ser transmitidos de uma pessoa para outra, iniciando a "semeadura" da doença. A primeira evidência surgiu quando a neuropatologista do UCL Zane Jaunmuktane identificou aglomerados de beta-amilóide nos cérebros e vasos sanguíneos dos sistemas nervosos centrais de quatro pessoas que desenvolveram a doença de Creutzfeldt-Jakob após serem tratadas com hormônio do crescimento contaminado com príon. No entanto, os resultados, publicados na Nature em 2015, não mostraram se as placas beta-amilóides estavam lá antes dos príons ou se haviam sido semeadas por eles.

A suspeita de que os peptídeos são transmissíveis cresceu em 2018. Silvia Purro, uma química da equipe do UCL, analisou lotes de hormônio do crescimento administrados aos pacientes com Creutzfeldt-Jakob e descobriu que, além dos príons, eles continham proteínas beta-amilóide e tau hiperfosforilada. Purro injetou as amostras contaminadas nos cérebros de camundongos, mostrando em outro artigo da Nature que eles haviam semeado os peptídeos e causado lesões da doença de Alzheimer. Tudo o que restava era provar que o mesmo poderia ter acontecido com as pessoas que receberam o hormônio durante a infância.

O artigo da Nature Medicine forneceu essa confirmação. Alguns dos pacientes com doença de Alzheimer haviam recebido hormônios de lotes contendo proteínas beta-amilóide e tau, incluindo os que se mostraram capazes de semear a doença em roedores. “Descobrimos que é possível que a patologia beta-amilóide seja transmitida e contribua para o desenvolvimento da doença de Alzheimer”, disse a neurologista Gargi Banerjee, autora principal do estudo, em um comunicado à imprensa.

“No entanto, é um evento raro. Foi transmitido por uma via muito específica. Não é um agente contagioso que pode passar de uma pessoa para outra através de mero contato ou troca de fluidos corporais, por exemplo”, enfatizou o neurologista Adalberto Studart Neto, membro do Grupo de Neurologia Cognitiva e Comportamental da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP), que não participou do estudo. Das 1.848 pessoas tratadas com hormônio do crescimento de doadores falecidos no Reino Unido entre 1959 e 1985, apenas cinco (0,3%) foram contaminadas com o peptídeo e desenvolveram Alzheimer como resultado.

Em um comentário publicado na mesma edição da Nature Medicine, o neurocientista suíço Mathias Jucker, da Universidade de Tübingen, Alemanha, e o neurocientista americano Lary Walker, da Emory University, EUA, mantiveram-se cautelosos. “Por um lado, é prudente considerar essas conclusões com uma dose de ceticismo. Os casos apresentados são diversos e complicados; os indivíduos haviam passado por uma variedade de intervenções médicas para diversos distúrbios no início da vida, e é difícil excluir uma contribuição dessas circunstâncias para os complexos fenótipos da doença que apareceram muitos anos depois”, escreveram. “Por outro lado”, continuaram, “há boas razões para levar esses achados a sério. Apenas indivíduos que receberam hormônio do crescimento cadavérico preparado de uma maneira específica desenvolveram as características da doença de Alzheimer.”

Na mesma época em que surgiam evidências de que esses componentes são transmissíveis, pesquisadores — incluindo brasileiros — estavam demonstrando a importância de um mecanismo que ajuda a doença a se espalhar no cérebro: a produção de vesículas extracelulares, que são pequenos sacos (do tamanho de um vírus) contendo proteínas, material genético e até organelas.

“Por muito tempo, elas foram consideradas o caminhão de lixo das células, usadas para se livrar de partes que não funcionavam mais”, disse a bioquímica e neurocientista Fernanda De Felice, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), que investiga o papel dessas estruturas celulares na doença de Alzheimer.

A ideia de que esses pequenos sacos poderiam ter outras funções começou a surgir quando se observou que, em certas situações, eles agem como mensageiros entre as células, além de contribuir para a propagação das lesões de Alzheimer. Em um artigo publicado no Journal of Biological Chemistry em 2012, um grupo liderado pela neurocientista Efrat Levy, da Universidade de Nova York, isolou vesículas produzidas nos cérebros de roedores usados para estudar o Alzheimer e mostrou que elas podiam carregar cópias do peptídeo beta-amilóide.

Mais tarde, o neurocientista Tsuneya Ikezu e sua equipe da Universidade de Boston descobriram que vesículas obtidas dos cérebros de pessoas com doença de Alzheimer continham muito mais proteínas beta-amilóide e tau hiperfosforiladas do que seus pares saudáveis, de acordo com um artigo publicado na revista Alzheimer's & Dementia. Em outro artigo, publicado na Brain em 2021, o grupo de Boston descobriu que vesículas contendo proteínas tau podiam espalhar lesões de Alzheimer nos cérebros de roedores.

“Nessas situações, elas são como um cavalo de Troia”, disse o neurocientista brasileiro Victor Bodart Santos, que atualmente está em um pós-doutorado no laboratório de Ikezu na Mayo Clinic, EUA.

Em pesquisa realizada como parte de seu doutorado, supervisionado por De Felice e descrita em Alzheimer's & Dementia em 2023, Bodart Santos comprovou que, além de espalhar as lesões, as vesículas carregadas com proteínas beta-amilóide e tau induzem sinais clínicos da doença.

Ele injetou vesículas contendo esses componentes nos cérebros de roedores e os submeteu a uma série de testes. Em experimentos projetados para avaliar sua motivação para explorar o ambiente, capacidade de localizar um abrigo e capacidade de reconhecer objetos, os animais tiveram um desempenho muito pior do que outros que receberam vesículas sem proteínas beta-amilóide e tau. O dano foi mais grave e apareceu mais cedo quando os roedores foram geneticamente modificados para apresentar a versão humana da proteína tau.

“Embora as vesículas não sejam vistas como o mecanismo primário para a propagação da doença no cérebro, esta pesquisa confirmou que, sozinhas, podem ser suficientes para causar a doença de Alzheimer”, afirmou o neurologista Wyllians Borelli, chefe de pesquisa do Centro de Memória do Hospital Moinhos de Vento em Porto Alegre, Rio Grande do Sul.

“As vesículas parecem ser uma forma eficiente de disseminar os componentes da doença no cérebro porque as protegem da deterioração que poderiam sofrer no ambiente extracelular”, disse Bodart Santos. “Elas foram capazes não apenas de propagar as lesões, mas também de fazer com que os animais demonstrassem comportamentos típicos da doença”, destacou De Felice.