Eritema multiforme

El eritema multiforme (EM) es un trastorno inflamatorio mucocutáneo agudo, autolimitado y a veces recurrente, reconocido como una reacción de hipersensibilidad desencadenada principalmente por ciertas infecciones y medicamentos, incluidas las vacunas. Numerosos autores consideran que el EM es un componente de un espectro continuo de manifestaciones cada vez más graves de una única entidad patológica, que incluye EM menor, EM mayor, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET o enfermedad de Lyell). Sin embargo, otros consideran que el EM es un trastorno distinto debido a su fuerte correlación con las infecciones, especialmente por el virus del herpes simple (VHS), lo que contrasta con la etiología inducida por medicamentos predominante del SSJ y la NET. El diagnóstico de EM sería apropiado cuando la afectación se limita < 10% de la superficie corporal, mientras que se reserva el SSJ o la NET para casos más extensos.

Dada su naturaleza aguda y su manifestación en el entorno dental, el EM demuestra ser una afección importante que requiere un diagnóstico y atención rápidos.

Este estudio retrospectivo tuvo como objetivo investigar la epidemiología, los factores desencadenantes, las características clínicas y las modalidades de tratamiento en 36 pacientes con EM con afectación oral.

El estudio fue diseñado como un análisis retrospectivo que abarcó todos los casos diagnosticados con EM admitidos en la Clínica de Medicina Oral y Radiología Maxilofacial de la Facultad de Odontología de la Universidad de Mármara, Estambul, Turquía, desde 1999 hasta 2023. Se incluyeron detalles completos de información demográfica (edad y sexo), antecedentes médicos pasados ​​y recientes, factores que desencadenaron el episodio de EM (infecciones previas o concomitantes, uso previo de medicamentos u otras causas), presencia y naturaleza de los síntomas prodrómicos, forma clínica, afectación mucosa y/o cutánea, sitio(s) oral(es) específico(s) afectado(s), recurrencia, tratamiento(s) administrado(s) y duración del episodio.

El diagnóstico de EM se basó principalmente en criterios clínicos, y algunos pacientes se sometieron a investigaciones adicionales como histopatología y/o inmunofluorescencia directa (IFD) para confirmación. Los casos que presentaban únicamente lesiones cutáneas o aquellos con lesiones cutáneas junto con la afectación de una sola superficie mucosa se asignaron como “EM menor”. El diagnóstico de “EM mayor” se atribuyó a los casos que afectaban la piel y al menos dos superficies mucosas. Los pacientes con diagnóstico de SSJ y NET fueron excluidos. En los casos con una enfermedad previa sin antecedentes de consumo de medicamentos, se sospechó una etiología infecciosa para EM. Cualquier infección dentro de las 3 semanas previas al diagnóstico se denominó infección “concomitante”. En los casos de consumo de medicamentos durante la infección, se consideraron ambos factores. Se atribuyó el HSV como causa de EM cuando los pacientes presentaban un resultado positivo en el cultivo de HSV, evidencia serológica aguda de HSV en asociación con erupción mucocutánea, o características clínicas consistentes. Para investigar el efecto estacional en la aparición de EM, se registró el mes de presentación de cada caso de EM entre 1999 y 2023.

Características demográficas. Se analizaron 36 historias clínicas de 22 mujeres (61,1%) y 14 hombres (38,9%) con diagnóstico de EM.  La edad media al diagnóstico era de 32,1 ± 15,8 años, con predominio de adultos jóvenes de 21 a 30 años (38,9%). Veinticinco pacientes (69,4%) no tenían condiciones comórbidas conocidas, mientras que 11 (30,6%) presentaban enfermedades sistémicas, siendo la más frecuente la epilepsia (18,2%).

Asociaciones etiológicas. Las infecciones fueron el único desencadenante en 9 casos (25%), los fármacos en 6 casos (16,7%), y en 15 casos (41,7%) ambos. En 6 pacientes (16,7%) no se identificó ningún factor desencadenante. Más del 80% de los casos implicaron desencadenantes infecciosos y/o farmacológicos. El factor desencadenante más comúnmente identificado para EM fue la infección previa por HSV (19,4%), típicamente herpes labial. Se sospechó que los fármacos eran desencadenantes en 21 pacientes (58,3%), siendo la penicilina (19%), el paracetamol (14,3%), las cefalosporinas (14,3%) y el naproxeno (9,5%) los más frecuentemente implicados. La incidencia de EM fue comparativamente mayor durante la primavera y el otoño.

Manifestaciones clínicas. Se diagnosticó EM menor en 28 pacientes (77,8%) y EM mayor en 8 pacientes (22,2%). Doce pacientes (33,3%) reportaron recurrencia. Hubo síntomas prodrómicos, incluyendo fiebre, malestar o pérdida de apetito, en 8 pacientes (22,2%). Se detectó linfadenopatía regional en 13 pacientes (36,1%). Todos los pacientes mostraron afectación de la mucosa oral. Además, el 11,1% presentó también afectación genital, el 8,3% nasal y el 2,8% ocular. Se observó afectación cutánea en el 16,7% de los pacientes y se identificaron lesiones en diana o iris ubicadas en pies/piernas, manos/brazos, región abdominal y región pectoral.

Las manifestaciones orales se presentaron como eritema, erosiones, ampollas y ulceraciones en superficies mucosas queratinizadas y no queratinizadas y costras sanguinolentas en labios. La mucosa labial fue el sitio oral más comúnmente afectado (86,1%), seguido de los labios superior e inferior (80,6%) y la mucosa bucal (50%). El sitio menos afectado fue el piso de la boca (2,8%). El número de sitios orales afectados varió entre 2 y 6 (media: 3,03 ± 1,18, mediana: 3).

No se identificaron diferencias significativas en las características demográficas y clínicas relacionadas con el factor(es) desencadenante(s), la forma clínica, la afectación cutánea/mucosa, el sitio(s) oral(es) afectado(s) y la recurrencia. Se detectó una incidencia significativamente mayor de EM mayor (40%) en pacientes mayores de 30 años. No se hallaron diferencias significativas entre los factores desencadenantes en términos de forma clínica, afectación cutánea/mucosa, sitios orales afectados y recurrencia.

Enfoques de tratamiento. El manejo se relacionó con la gravedad de la afección. Once (30,6%) pacientes fueron derivados a especialistas debido a afectación cutánea u otra afectación mucosa además de la mucosa oral. La forma más común de tratamiento fue únicamente terapia con esteroides tópicos (25%), seguida de antisépticos tópicos (8,3%), esteroides tópicos con antiséptico tópico (8,3%) y antiséptico tópico con terapia anestésica tópica (8,3%). La duración media de la enfermedad fue de 15,9 ± 4,1 días (rango: 10-28, mediana: 14).

La EM representa un desafío debido a ciertas características, como la ausencia de un “patrón de oro” para la evaluación clínica, la dificultad para estimar el inicio, la falta de pruebas confiables para la evaluación de factores de riesgo y el alto número de medicamentos, infecciones u otros desencadenantes potenciales que pueden predisponer a la reacción.

Aunque los datos epidemiológicos sobre EM son limitados y controvertidos, principalmente por la naturaleza aguda de la enfermedad, la ausencia de una clasificación universalmente aceptada y la falta de notificación de casos, la evidencia acumulada indica que la prevalencia mundial notificada de EM es inferior al 1%.

Este estudio verificó que la EM es un trastorno relativamente raro; solo se identificaron 36 casos en un período de ~25 años. La EM afecta principalmente a adultos jóvenes de 20 a 40 años, y algunos trabajos sugieren que las mujeres pueden ser ligeramente más susceptibles, aunque faltan estadísticas concluyentes. Aquí, la incidencia más alta se observó en el grupo de 20 a 29 años, con mayor representación femenina. Como esta puede no ser una muestra aleatoria de la población, esta observación puede reflejar solo la población de referencia clínica del estudio.

Aunque la etiopatogenia de EM sigue sin estar clara, se ha asociado con una reacción inmune citotóxica de tipo IV mediada por linfocitos T debido a varios factores, incluidos agentes infecciosos (víricos o bacterianos) y ciertos medicamentos y vacunas. Este estudio ha validado el perfil etiológico altamente heterogéneo de esta condición.

Muchos estudios han indicado que la infección por HSV es el factor desencadenante más frecuente del EM, particularmente en casos recurrentes. El sitio más común de infección fueron los labios, y muchos pacientes observaron una correlación entre el tamaño y la gravedad de la lesión por HSV y la aparición y gravedad del EM. En este estudio, la historia clínica y el examen físico indicaron una posible asociación con HSV en 7 pacientes con EM, así como en 5 pacientes con EM recurrente. Lamentablemente, hay una escasez de estudios con PCR confirmatoria para determinar ADN de HSV, por lo que el diagnóstico se basa principalmente en la historia clínica. Aparte de las infecciones por HSV, se halló que las infecciones agudas del tracto respiratorio superior, como la influenza, eran un desencadenante significativo de EM en un número considerable de casos, en consonancia con los hallazgos de estudios anteriores.

La literatura indica de manera consistente que las reacciones adversas a medicamentos suelen representar menos del 10% de los casos de EM y están comúnmente relacionadas con AINEs, antipiréticos, antiepilépticos y antibióticos. Sin embargo, estudios recientes indicaron que esta tasa puede aumentar al 50% a medida que la lista de medicamentos asociados con EM se expande con la aparición de nuevas categorías de fármacos. Identificar el medicamento sospechoso presenta desafíos ya que los pacientes a menudo toman múltiples remedios. Solo se puede establecer una relación causal cuando el brote ocurre después de la introducción de un nuevo medicamento. Además, el EM se ha relacionado con la administración de vacunas contra gripe, sarampión, rubéola, varicela, viruela, paperas, difteria, tétanos, hepatitis B, neumococo y meningococo. Recientemente, también se ha informado una asociación entre el EM y el coronavirus SARS-CoV-2, así como con la vacuna contra COVID-19. La presente investigación indicó que, en 6 pacientes, la terapia farmacológica sola, ya sea prescripta o auto administrada, podría estar asociada con una EM posterior (lo que implica un rol causal altamente sugestivo).

Cabe señalar que, en 15 pacientes con historial de consumo de fármacos, tanto éstos como los agentes infecciosos se identificaron como posibles desencadenantes de enfermedad. En general, estos pacientes habían tomado medicamentos ya sea por molestias clínicas similares a los síntomas prodrómicos de EM o por causas no relacionadas. Como los medicamentos se recetaron con frecuencia para tratar infecciones sospechadas o confirmadas, hubo una superposición entre los medicamentos y las infecciones como causas subyacentes. La dificultad de atribuir la enfermedad a un único factor causal hizo que el análisis de datos fuera más complicado. La prescripción frecuente de antibióticos y AINE plantea un desafío para el análisis causal. Puede ser biológicamente posible que un agente infeccioso que interactúe con un medicamento o su metabolito pueda provocar EM.

El EM se clasifica en EM menor y EM mayor según la presencia o ausencia de afectación de las mucosas o la extensión o el número de sitios mucosos afectados. En el presente estudio, el bajo número de casos de EM mayor puede atribuirse al hecho de que la mayoría de los pacientes con lesiones cutáneas considerables buscan atención en clínicas de dermatología, y solo aquellos que presentan afectación de la mucosa oral son derivados a clínicas de medicina oral, como se informó en estudios previos. Debido a las diferencias considerables en las características clínicas y la historia natural entre los dos grupos, las características de una población particular de pacientes con EM variarán dependiendo de la proporción de pacientes con EM menor o mayor. Aquí, no se identificaron diferencias significativas entre las formas clínicas en relación con el sexo; sin embargo, se observó una incidencia significativa de EM mayor en mayores de 30 años.

Hubo 12 casos recurrentes de EM en este estudio, de los cuales 5 eran mujeres. Dos casos fueron idiopáticos y 4 causados ​​por infección por HSV. Dos tenían afectación genital, 1 afectación nasal y 1 lesiones oculares junto con las lesiones de la mucosa oral.

La EM puede mostrar un amplio espectro de enfermedad clínica. La afectación cutánea suele presentarse como lesiones típicas en “diana” o “iris” distribuidas simétricamente sobre las extremidades y el tronco, con o sin afectación oral o de otras mucosas. Según los hallazgos de este estudio y los reportados en la literatura, las localizaciones más frecuentes de afectación cutánea son los pies y las piernas (42,8%) y las manos y los brazos (28,5%). La incidencia reportada de lesiones orales varía notablemente, dependiendo en parte de si el estudio se realiza en una población de una clínica de medicina oral o de una clínica de dermatología/medicina interna. En esta serie, todos los pacientes presentaron lesiones orales, mientras que 28 tuvieron afectación oral exclusiva. En el EM, las lesiones orales se manifiestan como parches dolorosos, eritematosos, erosivos o ulcerativos en la mucosa no queratinizada y erosiones costrosas en los labios. En consonancia con investigaciones anteriores, la mucosa labial y los labios superior e inferior se detectaron como los sitios más frecuentes de afectación de la mucosa.

El diagnóstico de EM es una tarea difícil, en particular cuando la enfermedad se limita a la mucosa oral. La base principal para el diagnóstico de EM es la historia del paciente y la presentación clínica, ya que las características histopatológicas patognomónicas no están disponibles y las investigaciones de laboratorio carecen de especificidad.

El manejo del EM varía según la gravedad de las lesiones y no existe un único tratamiento específico que haya sido reconocido universalmente como óptimo. La identificación y eliminación del agente desencadenante sospechoso y un tratamiento sintomático de apoyo adecuado son suficientes para la mayoría de los pacientes. No obstante, los pacientes con EM grave pueden necesitar hospitalización para terapia sistémica. La colaboración interdisciplinaria es vital en casos de EM mayor, dada la posible necesidad de interconsultas. De los pacientes de este estudio, 11 fueron derivados a especialidades médicas relevantes debido a afectación cutánea o mucosa distinta a la oral (nasal, genital u ocular). Los síntomas de los pacientes restantes se aliviaron utilizando varios agentes tópicos y medicamentos sistémicos. El tratamiento terapéutico para aliviar los síntomas bucales incorporó intervenciones como enjuagues bucales antisépticos y analgésicos, ungüentos anestésicos, hidrogel de corticoesteroides orales y, en algunos casos, tratamiento sistémico con corticoesteroides.

Las limitaciones de este estudio derivan principalmente de su diseño retrospectivo. Un diseño multicéntrico sería beneficioso debido a la baja incidencia de la enfermedad. Es posible que se hayan identificado incorrectamente algunos factores etiológicos, ya que fueron informados por los propios pacientes. Las tasas de recurrencia se establecieron a través de la revisión de las historias clínicas y/o los reingresos relacionados con esta condición. Es posible que algunos pacientes con recurrencia no hayan sido readmitidos, lo que podría llevar a una subestimación de las tasas de recurrencia. Dado que la clínica donde se realizó el estudio es un centro de referencia terciario, y a que los pacientes fueron derivados selectivamente para el tratamiento, esta cohorte puede no representar con precisión a la población general.

El diagnóstico y el tratamiento precisos del EM, que se presenta con signos y síntomas variables, son de suma importancia. Para el conocimiento de los autores, este estudio es uno de los pocos en la literatura que evalúa las características de los pacientes ambulatorios con EM y los resultados pueden considerarse como una fuente epidemiológica para la región.

Se necesitan estudios clínicos prospectivos controlados, multicéntricos y a gran escala para obtener una comprensión más profunda de los mecanismos subyacentes involucrados en el desarrollo del EM y para validar aún más los hallazgos de esta investigación. Es esencial informar a los pacientes sobre la posible exposición a medicamentos y agentes infecciosos, y alentarlos a tener precaución.