Enfoque cuantitativo de la neuropsiquiatría

> 1.1. Breve historia del descubrimiento de fármacos para los trastornos neuropsiquiátricos

La humanidad ha utilizado sustancias psicoactivas durante milenios tanto para recreación como para aliviar el sufrimiento.

El primer neuroléptico, la clorpromazina, se introdujo en 1952 seguido poco después por el primer antidepresivo tricíclico la imipramina. En 1949 la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades (ICD en inglés) incluyó una sección sobre trastornos mentales por primera vez mientras que el DSM-1 (Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales) surgió para clasificar con precisión los desórdenes psiquiátricos. Estos avances condujeron a grandes mejoras en la percepción y tratamiento de los trastornos mentales, pero, ni la clasificación ni el tratamiento se basaron en ninguna comprensión de la causa biológica.  

Es importante recordar que la mayoría de las condiciones de salud mental son todavía clasificadas, diagnosticadas y tratadas únicamente en función de los síntomas observados. Ahora se reconoce que muchas enfermedades neuropsiquiátricas comparten síntomas, lo que dificulta comprender cuáles son los mecanismos fisiopatológicos.

Esta falta de comprensión de las causas fisiopatológicas fundamentales de los trastornos neuropsiquiátricos es una de las razones de la desaceleración del desarrollo de nuevos medicamentos para tratar estos cuadros.

La aparición de nuevas formas de medir la actividad cerebral (por ejemplo, la resonancia magnética funcional (fRMI), que registra el flujo de sangre a áreas funcionales del cerebro, o el electroencefalograma (EEG) para evaluar potenciales evocados del cerebro) está abriendo la puerta al desarrollo de nuevas hipótesis basadas en la comprensión de la perturbación de los sistemas cerebrales y circuitos neuronales en diferentes condiciones de salud mental.

Esto puede ser la base de una nosología mejorada para describir, clasificar y diagnosticar trastornos, orientar la prescripción, estimular el descubrimiento de nuevos fármacos, identificar y mejorar las categorías regulatorias y elevar la eficacia de los ensayos clínicos.

> 1.2. La iniciativa de RDOC

En vista de las limitaciones anteriores, en 2009, el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) propuso un nuevo sistema de clasificación de investigación: Criterio de Dominio de Investigación (CDoI). El espíritu del CDoI es que no se pueden resolver problemas complejos con soluciones simples, y que se necesita diseccionar los diferentes niveles de complejidad desde los genes al comportamiento, las experiencias subjetivas o incluso los paradigmas.

Esta clasificación se basa en dimensiones de comportamiento observables y medidas neurobiológicas para identificar componentes fundamentales que pueden abarcar múltiples trastornos. El marco del CDoI integra muchos niveles diferentes de datos con el fin de clasificar un trastorno mental en función de la fisiopatología y vincularlo más precisamente a las intervenciones para un individuo dado.

Está claro que una serie de modalidades de tratamiento, incluidos los tratamientos farmacéuticos y psicosociales o conductuales, así como dispositivos médicos, han demostrado ser eficaces en una amplia gama de trastornos (por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para mejorar el estado de ánimo en muchos trastornos categóricos diferentes o benzodiazepinas para la ansiedad en una variedad de trastornos del DSM o ICD).

El CDoI propone enfocarse en un  problema clínico definiéndolo como un dominio o constructo (ej. aislamiento social) independientemente del diagnóstico DSM/ICD y enrolando pacientes en ensayos clínicos basados ? en los déficits de ese mecanismo y no en el diagnóstico DSM/ICD.

> 1.3. Avances técnicos

Dado que existe una creciente preocupación filosófica por tratar de "modelar" los trastornos complejos, como la esquizofrenia y la depresión, el advenimiento de tecnologías que permiten una monitorización fisiológica de alta resolución ofrecen un enfoque alternativo potencial. Estos enfoques incluyen electrofisiología, imágenes de estructura y función, y neuroquímica.

Por lo tanto, si se utilizan tales técnicas y parámetros se puede hacer una descripción cuantitativa de las anomalías de aspectos específicos de un trastorno en particular. Algunos ejemplos de los avances observados incluyen una mejor comprensión de la aplicación de tecnologías transgénicas, induciendo estados de enfermedades neurodegenerativas utilizando desencadenantes proteicos clínicamente idénticos, fármaco y optogenéticos.

Los avances de la última década en investigación clínica en salud mental son numerosos:

1. Primero, las técnicas de imágenes cerebrales como la RMI estructural o funcional (sRMI o fRMI) y el EEG están siendo aplicados ampliamente. Esto ha permitido examinar la estructura y actividad cerebral para comprender mejor el papel del cerebro en las afecciones e intervenciones que alteran la salud mental.

2. En segundo lugar, el enfoque de biología de sistemas se ha vuelto aplicable a la investigación clínica en salud mental. Esto permite una exploración más profunda de los patrones de expresión génica, epigenética, metabolómica y proteómica y de sus interacciones a una escala más amplia, y su relación con condiciones de salud mental.

3. En tercer lugar, la aplicación de la tecnología e-Health y mHealth es otra innovación técnica con impacto potencial. Permite seguir tanto de forma pasiva como activa a las personas a lo largo del tiempo mediante evaluaciones ambulatorias del impacto de las rutinas en la vida diaria, y rastrear patrones de síntomas de salud mental individual, así como alteraciones de la actividad social y física.

La aplicación de estos nuevos métodos clínicos puede generar "macrodatos" en el campo de la neuropsiquiatría. El enfoque basado en datos es un campo emergente en la neurociencia computacional que busca identificar características específicas de los trastornos entre grandes dimensiones multimodales de datos.

Las técnicas emergentes, como las que estiman modelos normativos para mapeos entre biología y comportamiento, pueden proporcionar nuevas formas de analizar la heterogeneidad de las enfermedades neuropsiquiátricas subyacentes.

> 2.1. Esquema conceptual del enfoque

El esquema de clasificación actual de los trastornos neuropsiquiátricos separa cada enfermedad en categorías diagnósticas no superpuestas, que si bien proporcionan una base para el manejo clínico, no describen la neurobiología subyacente que da lugar a síntomas individuales.

La capacidad para vincular estos síntomas con la neurobiología subyacente permitiría proporcionar a los pacientes una mejor comprensión de las complejidades de su enfermedad facilitando su manejo. La principal dificultad en la construcción de diagnósticos biológicamente válidos es la falta de biomarcadores objetivos.

Esto se basa en parte en la noción de superposición etiológica entre trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos, y en la mejor descripción como dominios de trastornos cruzados en lugar de categorías separables.

> 2.2. Implementación en el proyecto PRISM

El proyecto PRISM (Calificaciones Psiquiátricas Utilizando Marcadores Estratificados Intermedios) fue fundado para desarrollar un enfoque biológico cuantitativo de la comprensión y clasificación de las enfermedades neuropsiquiátricas para acelerar el descubrimiento y desarrollo de mejores tratamientos.

En PRISM, los pacientes con una variedad de síntomas neuropsiquiátricos se evalúan utilizando varias plataformas analíticas para analizar los datos actuales de síndromes heterogéneos en grupos homogéneos. Además, se desarrolla una comprensión más profunda de la biología cuantitativa del retraimiento social utilizando datos clínicos de pacientes con esquizofrenia (EZ), depresión mayor (DM) y enfermedad de Alzheimer (AD).

> 2.3. Áreas clave para la implementación de PRISM

El desafío del proyecto PRISM fue identificar una dimensión objetivo que satisfaga un conjunto de criterios de elegibilidad. Si bien el espectro de trastornos neuropsiquiátricos es heterogéneo, comparten en gran medida la expresión de síntomas negativos, en particular el retraimiento social. De hecho, es uno de los primeros indicadores de trastornos psiquiátricos y neurológicos emergentes.

Aunque el aislamiento social es un comportamiento complejo que puede ser modulado por varios factores, la evidencia creciente sugiere que podría ser también, al menos en parte, un rasgo de comportamiento con un sustrato biológico específico de base.

Se ha descripto recientemente un síndrome psiquiátrico caracterizado por aislamiento social puro (comportamiento de aislamiento social juvenil o "Hikikomori") de atención creciente porque parece ser más común de lo que se pensaba y no parece estar limitado a culturas específicas.

El retraimiento social es el resultado final de una gran serie de procesos y es sensible a los déficits de dominio más básicos.

Por lo tanto, después de un análisis cuidadoso, se identificó a la atención, la memoria de trabajo y el procesamiento sensorial como posibles factores de confusión para la variabilidad del aislamiento social. Curiosamente, estos también son déficits cognitivos compartidos en pacientes con EZ, AD y DM que contribuyen al comportamiento interpersonal.

Las anomalías de la memoria de trabajo, la atención y el procesamiento sensorial son similares en todos los grupos diagnósticos y son un complemento ideal para determinar un modelo causal de retraimiento social. De hecho, datos recientes sugieren que el comportamiento interpersonal podría predecirse procesando velocidad, atención y memoria de trabajo, junto con funciones ejecutivas y síntomas depresivos y negativos.

Curiosamente, los efectos de la atención, la memoria de trabajo y la velocidad de procesamiento parecen estar mediados por sus efectos sobre la competencia social. Por tanto, se puede plantear la hipótesis de que estos déficits cognitivos inducen deficiencias en la competencia social del paciente que eventualmente resulta en alto retraimiento social.

Si se pudieran diseñar y desarrollar biomarcadores basados en fenotipos cuantitativos que compartan una base neurobiológica común, seguirá el desarrollo de mejores ensayos preclínicos y tratamientos.

La validez pronóstica, biológica y terapéutica de los diagnósticos psiquiátricos es de moderada a deficiente dependiendo del diagnóstico específico. No constituyen entidades separadas como en otros campos médicos. Esto perjudica la investigación de los determinantes biológicos y la individualización de tratamientos, lo que ha impulsado el desarrollo de la iniciativa CDoI. Esta perspectiva ha despertado interés en los últimos años con el objetivo de identificar constructos clínicos y biológicos de diagnóstico cruzado.

La clasificación clásica basada en indicaciones de los fármacos psicotrópicos en antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos y estabilizadores del estado de ánimo ya no es la más adecuada para los tratamientos actuales.

La quetiapina ejemplifica esta limitación: es un hipnótico a dosis bajas (<100 mg), un antidepresivo a dosis intermedias (150-300 mg), un estabilizador del estado de ánimo a 300-600 mg y un antipsicótico a dosis más altas. La nomenclatura basada en neurociencia sigue esta línea al definir a los compuestos por su mecanismo de acción y su perfil de eficacia aprobado para todos los diagnósticos o condiciones.

La necesidad médica insatisfecha en psiquiatría sigue siendo alta. Se están dedicando recursos para encontrar un tratamiento modificador para los trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, un tratamiento exitoso idealmente debería prevenir más que revertir los efectos de la enfermedad y, de ser así, al menos una, sino dos, generaciones de pacientes neuropsiquiátricos seguirán necesitando tratamiento para el alivio de síntomas como el aislamiento social.

Sin embargo, a pesar de la necesidad médica insatisfecha, el descubrimiento de fármacos para el tratamiento de estos trastornos fue bastante infructuoso en las últimas décadas. Las poblaciones de ensayo heterogéneas con respecto a la causa y las etiologías de la enfermedad diluyen las señales de eficacia y disfrazan el resultado positivo.

El nuevo enfoque de PRISM pide una "reclasificación de las enfermedades en función de su causa raíz". Esto ayudará a abordar las "necesidades terapéuticas insatisfechas" que es un objetivo clave de este proyecto.

Uno de los resultados esperados es identificar los fundamentos neurobiológicos de los síntomas compartidos entre diferentes enfermedades mediante la determinación de la base neurobiológica del aislamiento social y los déficits cognitivos, proporcionando un análisis de causas y efectos plausibles de relación en la AD y la esquizofrenia.

Eventualmente proporcionará objetivos relevantes para nuevos tratamientos que traspasan los límites de las enfermedades existentes tanto en psiquiatría como en neurología. Además, proporcionará biomarcadores capaces de acortar la brecha entre las lecturas preclínicas y los resultados finales, facilitando la traducción de los hallazgos preclínicos en pruebas clínicas. PRISM abordará estos objetivos combinando nueva tecnología con las últimas técnicas de imagen para ofrecer vínculos entre datos del mundo real, síntomas y neurobiología.

Por último, PRISM proporcionará una red de ensayos clínicos multicéntricos para apoyar el desarrollo de fármacos con datos fiables y reproducibles.

En resumen, el proyecto introduce un enfoque sistemático sin precedente para vincular los síntomas relevantes que atraviesan las condiciones neurodegenerativas y psiquiátricas con dimensiones biológicas cuantificables.

En este sentido, es verdaderamente integrador, ya que abarca todas las fases del ciclo de desarrollo de medicamentos, desde el descubrimiento temprano del medicamento hasta el registro y acceso al mercado, es decir, la aceptación regulatoria de los medicamentos recién identificados.

De este modo, el proyecto allana el camino hacia un cambio de paradigma para el descubrimiento y desarrollo de fármacos en neuropsiquiatría y tiene el potencial de servir como modelo para los enfoques guiados por CDoI, con rápida adopción y aceptación por parte de la comunidad científica.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa